La prise en charge du diabète de type 2 évolue

Un quart des DT2 reçoivent un traitement injectable Les données d’un suivi longitudinal observationnel au sein de 12 régions administratives en France permettent d’apprécier la délivrance des médicaments antidiabétiques oraux et injectables pendant 1 an à partir de la prescription index. Ces données concernent 847 122 patients diabétiques de type 2 (DT2). Parmi ces patients, 65 % sont traités par metformine, 36 % par sulfonylurée, 32 % par i-DPP-4, 11 % par glinide, 3 % par inhibiteur des α-glucosidases, 5 % par agoniste du GLP-1, 19 % par insuline basale, 4 % par insuline premix et 9 % par insuline rapide. Ainsi, 27 % des DT2 reçoivent un traitement injectable plus ou moins associé à des antidiabétiques oraux (ADO) ; 73 % ne reçoivent que des ADO. On observe des écarts entre les régions concernant les traitements injectables : 25 % en Ilede- France, 30 % en Languedoc- Roussillon-Midi-Pyrénées, ce qui pourrait s’expliquer par des différences de densité médicale ou par l’âge des patients (respectivement 67,5 ans et 71 ans dans ces deux grandes régions). Les patients ne prenant qu’un ADO sont 42 % ; 22 % en prennent 2, 11 % ≥ 3 ; 3 % prennent un a-GLP-1 plus 1 ADO ; 7 % une insulinothérapie seule et 2 % une combinaison ADO, insuline et a-GLP-1. L’insuline basale représente à elle seule 44 % des schémas insuliniques ; les proportions des autres schémas sont ainsi réparties : basale + rapide 28 %, insuline premix 9 %, rapide seule 2 %, insuline + a-GLP-1, 7 %. Les patients changent beaucoup de traitement : si 74 % n’ont pas changé de traitement injectable depuis 1 an, 13 % ont été initiés à l’insuline, 11 % ont eu leur traitement modifié, par exemple changement d’insuline, passage d’une insuline à un a-GLP-1 (switch). Cette propension à changer le traitement peut s’expliquer par l’âge des patients et par la densité médicale, notamment en spécialistes. L’instauration d’une insuline basale seule est réalisée pour moitié par les médecins généralistes, dans un tiers des cas par des médecins hospitaliers ; l’adjonction d’un a-GLP-1 à une insuline revient essentiellement au spécialiste. Le plus souvent la mise sous a-GLP-1 est réalisée en échec d’un traitement ADO en mono- ou plurithérapie (60 %) mais pas toujours (30 % chez des patients qui recevaient précédemment insuline ± ADO). Qu’attendre des agonistes du GLP-1 ? Cette classe thérapeutique a fait sa première apparition dans les recommandations, nord-américaines en 2008. Dans les dernières recommandations, ils sont placés en 2e intention en première ligne avant les autres ADO, ainsi qu’en 2e et 3e intention. Cette progression rapide s’explique par les preuves d’efficacité de cette classe thérapeutique : baisse de l’HbA1c de 1,2 à 1,6 % avec le liraglutide, et par la perte de poids observée sous traitement, de 1 à > 3 kg selon la dose administrée. En vie réelle, d’après l’étude EVIDENCE, 2 ans après l’initiation du liraglutide, la baisse d’HbA1c est de 1 % et la perte de poids de 4,1 kg. Les effets indésirables sont connus mais ils s’estompent avec le temps. La persistance sous traitement est d’environ 65 % à 6 mois avec le liraglutide, meilleure qu’avec l’exénatide en 2 injections/j. En France, un tiers des patients ont arrêté le traitement, dont 8 % pour effet indésirable. La sécurité à long terme est également prouvée, qu’il s’agisse du risque de pancréatite aiguë ou du risque cardiovasculaire, du moins est-ce démontré pour le lixisénatide (ELIXA) en attendant les résultats complets de l’étude LEADER avec le liraglutide. Chez les patients insuffisants rénaux, l’étude LIRA-RENAL a confirmé l’efficacité du liraglutide et n’a pas montré de détérioration du débit de filtration glomérulaire ni du rapport albumine/créatinine. Dans le cadre de la NASH, l’étude LEAN (Lancet février 2016) a montré 40 % de résolution histologique après 6 mois de traitement par liraglutide chez des patients ayant une stéato-hépatite prouvée (vs < 10 % sous placebo). En perspective, sont attendus un a-GLP-1 hebdomadaire, le semaglutide, développé par voie SC et orale, une forme d’administration mensuelle, ainsi qu’un dispositif implanté par voie SC pour 12 mois (ITCA 650) qui délivre de l’exénatide en continu (exploré dans le programme FREEDOM). Les résultats de l’étude GRADE qui évalue la durabilité de plusieurs types de traitements après la metformine, sulfamide, liraglutide et glargine sur un critère d’échec (< 7 %), sont attendus d’ici 2-3 ans. Perspectives dans la NASH Des travaux chez la souris ob/ob ont montré que l’administration d’a-GLP-1 diminue le poids du foie et son contenu en graisses, via une répression des gènes de la lipogenèse et une surexpression des gènes de β-oxydation. In vitro, sur des hépatocytes humains, le liraglutide diminue la stéatose et réduit le stress du réticulum endoplasmique, effets qui s’accompagnent d’une augmentation d’une protéine chaperonne, GRP 78. Le GLP-1 augmente l’expression des sirtuines et freine le stress du réticulum endoplasmique, d’où une diminution des phénomènes d’apoptose, de lipogenèse de novo et d’insulinorésistance. Chez l’animal, les effets observés sur la NASH sont indépendants de la perte de poids. Un autre mécanisme invoqué pour expliquer le bénéfice des a-GLP-1 est l’augmentation de l’autophagie lipidique. Chez l’homme, le traitement par liraglutide entraîne une diminution nette du taux plasmatique d’ALAT qui est un bon marqueur de la surcharge lipidique du foie. Un travail réalisé chez 62 patients obèses DT2 (ancienneté > 10 ans ; HbA1c 9,8 %) a mesuré le contenu hépatique en graisses par spectrométrie RMN avant et 6 mois après la mise sous traitement par liraglutide 1,2 mg/j ; la majorité avaient une stéatose hépatique, 84 % une NAFLD. L’HbA1c a baissé à 7,3 % à 6 mois, et le poids de 4 kg en moyenne, les ASAT ont significativement diminué de même que les triglycérides ; la graisse viscérale a significativement diminué de 17,5 à 12,4 % (31 % chez les patients avec NAFLD), contrairement à la graisse sous-cutanée. Une très forte corrélation a été observée entre la réduction de la graisse hépatique et la perte de poids, de même qu’avec la baisse de l’HbA1c, des triglycérides, de la graisse sous-cutanée et des enzymes hépatiques. En analyse multivariée, trois facteurs sont indépendamment associés à la réduction de la graisse hépatique : la perte de poids, la réduction des triglycérides et de l’HbA1c . Au cours du traitement par le liraglutide, la diminution pondérale semble être un facteur majeur associé à la diminution de la graisse hépatique. D’après un symposium Novo Nordisk avec la participation de R. Roussel, F. Penfornis et B. Vergès Congrès de la SFD, Lyon, 22-25 mars 2016