Diabète et insuffisance cardiaque : les liaisons dangereuses

Une association dangereuse   La présence d’un diabète apparaît comme un facteur de mauvais pronostic indépendant dans la plupart des études portant sur l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée comme dans celles sur l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. En parallèle, l’analyse des grandes études de morbi-mortalité conduites dans le diabète (ACCORD, VADT, ADVANCE) montre que les événements « insuffisance cardiaque » sont très fréquents au cours de la vie des diabétiques.   Pourquoi une telle association ?   La survenue d’un diabète chez des patients insuffisants cardiaques peut être liée à de multiples facteurs : sédentarité, fonte de la masse musculaire, relargage de cytokines qui peuvent avoir un effet délétère sur le pancréas, le foie et le muscle squelettique, hypoperfusion du pancréas, activation neuroendocrine chronique du système sympathique et du système rénine-angiotensine. La survenue d’une insuffisance cardiaque chez le diabétique est favorisée par : - l’existence de facteurs de risque associés tels que l’hypertension artérielle, la dyslipidémie ou l’obésité qui concourent à la survenue d’une athérosclérose diffuse et précoce, susceptible d’entraîner une dysfonction ventriculaire gauche ; - l’existence d’une véritable cardiomyopathie diabétique caractérisée par une fibrose myocardique et une microangiopathie avec raréfaction des vaisseaux au niveau du myocarde et métabolisme myocardique anormal ; - par les facteurs d’environnement du diabète qui se caractérisent par un degré d’inflammation de bas grade, une activité proagrégante plaquettaire, l’existence d’une dysfonction endothéliale, une augmentation de la rigidité des gros vaisseaux. Il ne s’agit donc pas d’une association fortuite mais bien de deux comorbidités ayant en commun des facteurs physiopathologiques (figure). Mécanismes physiopathologiques de l’insuffisance cardiaque et du diabète.  Le traitement du diabète a-t-il des spécificités chez l’insuffisant cardiaque ?   Les données concernant le risque potentiel des « vieux » médicaments du diabète sur la survenue d’une insuffisance cardiaque sont peu robustes du fait que ces traitements ont été introduits avant l’ère de la médecine fondée sur les preuves. Bien que la metformine soit contre-indiquée dans les mentions légales en cas d’insuffisance cardiaque en raison des risques théoriques d’acidose lactique, il n’y a pas dans la littérature, de preuve franche en faveur d’un rôle délétère sur la survenue de l’insuffisance cardiaque chez les diabétiques traités par cette classe thérapeutique. Pour les sulfamides hypoglycémiants, les données dérivées d’études de population laissent penser que les sulfamides de première génération pourraient augmenter le risque de survenue de l’insuffisance cardiaque, mais ceci n’est pas établi pour les sulfamides hypoglycémiants les plus récents. En revanche, l’emploi des thiazolidinediones est associé à un risque accru d’insuffisance cardiaque : ceci a été bien démontré pour la rosiglitazone et pour la pioglitazone. Ainsi, une métaanalyse regroupant les plus importantes études utilisant cette classe d’antidiabétiques retrouvait une augmentation de risque de 70 %, celui-ci étant plus élevé en moyenne avec la rosiglitazone qu’avec la pioglitazone. Ces médicaments, qui ne sont plus commercialisés en France mais encore largement utilisés à l’étranger, ne doivent donc pas être prescrits chez les malades ayant un antécédent d’insuffisance cardiaque avérée ou une dysfonction ventriculaire gauche sévère. Les données sur l’insuline sont également fragiles. On retiendra par contre qu’une étude récente, ORIGIN, testant l’insuline glargine n’a pas montré d’augmentation du risque d’insuffisance cardiaque chez les patients traités par cette molécule. Une controverse a surgi il y a deux ans concernant les inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase- 4 (DPP-4) à la suite de la publication de l’étude SAVORTIMI 53 qui testait la saxagliptine chez des diabétiques de type 2, avec antécédent de maladie cardiovasculaire avérée ou multiples facteurs de risque. En effet, une augmentation de 27 % du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été retrouvée (tableau). La suspicion sur la classe thérapeutique s’est accrue avec la publication simultanée de l’étude EXAMINE utilisant l’alogliptine après un syndrome coronarien aigu. En effet, cette étude a montré une augmentation non significative de risque d’hospitalisation pour cette même pathologie. Plus récemment, l’étude TECOS, réalisée également chez des diabétiques de type 2 avec maladie cardiovasculaire avérée est venue lever cette hypothèque en montrant que le risque était identique à celui observé chez les patients traités dans le bras contrôle. Il est donc possible que l’augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque observée avec la saxagliptine soit le résultat du fruit du hasard, comme cela peut se voir dans les essais thérapeutiques, ou soit spécifique à la molécule concernée. Récemment, une étude utilisant un inhibiteur du cotransporteur sodium glucose (SGLT- 2), l’empagliflozine, a montré que ce nouvel antidiabétique réduisait significativement de plus de 30 % le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Le mécanisme précis du bénéfice observé n’est pas totalement compris mais il est vraisemblable qu’il résulte au moins en partie d’un effet favorable sur la rigidité artérielle et de la survenue d’une diurèse osmotique générée par la fuite du glucose dans les urines. Une étude récente (FIGHT) a été présentée avec le liraglutide, agoniste du glucagon-like peptide 1 (GLP-1) dans une population de taille limitée, portant sur des patients diabétiques et non diabétiques. Les bases scientifiques de cet essai reposaient sur des études de petite taille, suggérant un effet bénéfique de cette classe sur la fonction ventriculaire gauche. Il n’en a rien été et au contraire une tendance à la dilatation ventriculaire gauche et une tendance à l’augmentation du nombre de décès ou d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été observées. Le traitement de l’insuffisance cardiaque du diabétique a-t-il des spécificités ?   Les données disponibles concernent uniquement l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée puisqu’aucun traitement n’a démontré son efficacité sur la morbi-mortalité dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. On peut globalement répondre à la question en disant que l’effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, des bêtabloquants, des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine, des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes est identique chez les sujets diabétiques et non diabétiques. De nombreuses analyses en sous-groupes ont, en effet, été faites dans les grandes études de morbi-mortalité utilisant ces médicaments, et montrent que la réduction de risque est en général identique chez les diabétiques à ce qu’elle est chez les non-diabétiques. Une même conclusion peut être tirée concernant l’ivabradine dans l’étude SHIFT ou le LCZ696 dans l’étude PARADIGM- HF.   En revanche, il convient d’insister sur le fait que la présence d’un diabète majore le risque d’hyperkaliémie chez les patients traités par antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ou par antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes. Ceci a été bien démontré à partir de l’étude CHARM (candesartan), de l’étude HEAAL (losartan), de l’étude EMPHASIS (éplérénone) et dans une cohorte de patients britanniques porteurs d’une insuffisance cardiaque récente. Enfin, il convient de signaler que, dans une étude portant sur l’inhibiteur direct de la rénine, l’aliskiren dans l’insuffisance cardiaque décompensée, l’étude ASTRONAUT, une augmentation du risque de survenue d’événements cliniques a été retrouvée chez le diabétique.   Conclusion   L’association diabète et insuffisance cardiaque est fréquente et nombre de diabétiques développent cette complication. La prise en charge de l’insuffisance cardiaque du diabétique est identique à celle du non-diabétique. Le risque d’insuffisance cardiaque avec les « anciens » antidiabétiques, metformine, insuline, et peut-être sulfamide hypoglycémiant n’est pas démontré selon les critères modernes de la médecine fondée sur les preuves. La mise sous thiazolidinedione est associée à une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque. L’utilisation des inhibiteurs de la DPP-4 est associée à une augmentation modérée du risque d’insuffisance cardiaque avec la saxagliptine et l’alogliptine, mais cette augmentation n’a pas été retrouvée avec la sitagliptine. Récemment, un effet bénéfique de l’empagliflozine, inhibiteur de SGLT-2, a été démontré sur le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque chez des diabétiques avec maladie cardiovasculaire avérée. Enfin, le risque d’hyperkaliémie paraît plus élevé chez les diabétiques insuffisants cardiaques traités par modulateurs du système rénine-angiotensine.   Conflits d’intérêts : Collaboration avec MSD, BMS, AstraZeneca, Sanofi, Servier, Menarini au cours des trois dernières années