Thérapies ciblées en oncologie et troubles métaboliques

Inhibiteurs mTOR et inhibiteurs de la tyrosine kinase en cancérologie Dans un premier temps, les inhibiteurs mTOR ont été utilisés comme médicaments anti-rejets dans le domaine de la transplantation puis ont été développés, dans un second temps, comme agents anticancéreux. Le sirolimus (rapamycine) et l’évérolimus, à dose faible (1,5-3,0 mg/j) sont utilisés comme traitements anti-rejets. L’évérolimus à forte dose (5- 10 mg/j) et le temsirolimus sont des médicaments anticancéreux. Les inhibiteurs mTOR agissent en inhibant la voie de signalisation phosphoïnositide 3-kinase (PI3K)-Akt-mTOR qui joue un rôle dans la régulation de la croissance cellulaire. L’évérolimus et le temsirolimus sont approuvés par les agences de santé pour leur utilisation comme traitement de certains cancers. Ainsi, l’évérolimus a une autorisation de mise sur le marché dans les formes avancées de tumeurs pancréatiques neuro-endocrines, de cancers du rein, de cancers du sein et d’astrocytomes dans le cadre de la sclérose tubéreuse de Bourneville et le temsirolimus dans les cancers du rein au stade avancé et certains lymphomes(1). Les inhibiteurs de la tyrosine kinase ou TKI (pour tyrosine kinase inhibitor) sont de petites molécules inhibant les tyrosine kinases qui sont des enzymes jouant un rôle important dans la modulation des voies de signalisation des facteurs de croissance. L’imatinib a une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique, certaines leucémies lymphoblastiques aiguës, les leucémies chroniques à éosinophiles et les tumeurs stromales gastrointestinales. Le sunitimib est utilisé dans le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales, des cancers du rein métastatiques et des tumeurs neuroendocrines évoluées. Le pazopanib est prescrit dans certains sarcomes et dans les cancers du rein métastatiques et le nilotinib dans certaines leucémies myéloïdes chroniques. Le sorafenib est utilisé pour le cancer du rein et les cancers thyroïdiens différenciés résistants à l’iode 131 et le vandetanib dans le cancer médullaire de la thyroïde. Effets métaboliques des inhibiteurs mTOR Les inhibiteurs mTOR modifient les métabolismes glucidique et lipidique et induisent donc des hyperglycémies ainsi que des hyperlipidémies.   L’inhibiteur mTOR est une sérine/thréonine kinase appartenant à la famille des kinases associée à la PI3-kinase, qui joue un rôle important non seulement dans la régulation de la croissance cellulaire mais aussi dans les métabolismes glucidique et lipidique. Il est présent sous la forme de 2 complexes protéiques distincts mTORC1 et mTORC2(1) : - mTORC1 est composé de 5 sous-unités et intervient dans la régulation de la croissance cellulaire et du métabolisme en réponse à des acides aminés, au stress, au statut énergétique, à l’oxygène et à des facteurs de croissance (incluant l’insuline) ; - mTORC2, qui est composé de 6 sous-unités, intervient dans la régulation de la survie cellulaire, du métabolisme cellulaire et de l’organisation du cytosquelette en réponse à des facteurs de croissance (figure 1). Figure 1. Actions de mTORC1 et mTORC2(1), et facteurs régulant leur activité. IRS-1 : Insulin Receptor Substrate 1 ; PI3K : phosphoïnositide 3-kinase ; mTORC1 : mammalian Target Of Rapamycin Complex 1 ; mTORC2 : mammalian Target Of Rapamycin Complex 2. Effets des inhibiteurs mTOR sur le métabolisme lipidique L’inhibiteur mTORC1 contrôle le métabolisme lipidique à plusieurs niveaux(1). Plusieurs études indiquent que mTORC1 augmente l’activité du facteur de transcription SREBP-1c (sterol regulatory element-binding protein-1c), qui favorise l’expression de gènes impliqués dans la lipogenèse (acétyl-CoA carboxylase, fatty acid synthase, stéaroyl-CoA désaturase). Par ailleurs, il a été montré que mTORC1 augmente l’expression de PPARg promouvant ainsi l’adipogenèse. Il a aussi été suggéré que mTORC1 augmenterait l’activité de lipine 1, phosphatidate phosphatase intervenant dans la synthèse des triglycérides. Dans les études cliniques, l’incidence des hyperlipidémies sous inhibiteurs mTOR (évérolimus ou temsirolimus) est élevée. Sous évérolimus, une augmentation du cholestérol total est rapportée dans de nombreuses études. Dans les études cliniques menées en cancérologie, la fréquence des hypercholestérolémies est élevée, retrouvée chez 76 % des patients traités par évérolimus (contre 32 % sous placebo) dans le cancer rénal métastatique. Lorsqu’il a été mesuré, le LDL-C est retrouvé augmenté sous évérolimus. Le traitement par évérolimus est aussi associé à une augmentation significative des triglycérides. Dans une étude clinique de phase 3 ayant évalué l’efficacité de l’évérolimus dans le cancer du rein métastatique, les hypertriglycéridémies sont nettement plus fréquentes sous évérolimus (71 %) que sous placebo (30 %). Nous disposons de peu de données concernant le HDL-C dans les études cliniques où l’évérolimus a été utilisé comme agent anticancéreux. En revanche, une augmentation moyenne du HDL-C de 15 à 21 % est observée dans les études post-transplantation. Le temsirolimus est également à l’origine d’hyperlipidémies. Dans une étude clinique de phase 3 comparant l’efficacité du temsirolimus à l’interféron dans le cancer du rein métastatique, l’hypercholestérolémie était significativement plus fréquente sous temsirolimus (24 %) que sous interféron (4 %). Le traitement du cancer du sein évolué par l’association temsirolimus + létrozole est responsable de 2 fois plus d’hypercholestérolémie (12 %) que le traitement par létrozole seul (6 %). Le traitement par temsirolimus est aussi responsable d’une augmentation des triglycérides plasmatiques. Ainsi, dans les études cliniques de phase 3, la fréquence des hypertriglycéridémies est significativement plus élevée chez les patients sous temsirolimus que chez ceux sous traitement comparateur (27 vs 14 % dans le cancer du rein métastatique ; 11 vs 5 % dans le cancer du sein évolué). Il est important de noter que les effets des inhibiteurs mTOR sur les lipides sont précoces et surviennent, le plus souvent, dans les 2 premiers mois. Par ailleurs, les études réalisées avec l’évérolimus comme agent antirejet indiquent que l’effet hyperlipidémiant de la molécule est dose-dépendant. En outre, il a clairement été démontré que le traitement par évérolimus est un facteur indépendant de l’augmentation du LDL-C et des triglycérides.   La physiopathologie des anomalies lipidiques induites par les inhibiteurs mTOR n’est pas totalement élucidée. Des études in vitro ont montré que l’inhibition mTOR par la rapamycine favorise la b-oxydation des acides gras en réduisant leur utilisation dans la voie de la lipogenèse dans des cultures d’hépatocytes, suggérant que l’hyperlipidémie observée sous inhibiteur mTOR est plus vraisemblablement liée à un défaut de catabolisme plutôt qu’à une augmentation de production. En effet, une étude cinétique in vivo, réalisée chez des transplantés rénaux, a montré que l’hypertriglycéridémie sous inhibiteur mTOR est principalement liée à une diminution du catabolisme des VLDL. Dans cette étude, le traitement par sirolimus était associé à une diminution de 70 % du catabolisme de l’apoB des VLDL et de 28 % du catabolisme de l’apoB des IDL. En accord avec ces données cinétiques, il a été rapporté, chez les patients ayant développé une hypertriglycéridémie sous sirolimus, une diminution significative de l’activité de la lipoprotéine lipase, enzyme majeure du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides (figure 2). Par ailleurs, l’étude cinétique in vivo, réalisée chez des transplantés rénaux, a montré que le traitement par sirolimus était associé à une réduction de 68 % du catabolisme de l’apoB des LDL. Il a été montré in vitro que le sirolimus réduit l’expression des récepteurs aux LDL conduisant à réduire leur captation (figure 2). En outre, l’inhibition de mTOR par la rapamycine augmente l’expression de PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9), inhibiteur endogène du récepteur au LDL. Il a été montré que l’activité de la lipoprotéine lipase est augmentée sous l’action de la PI3-kinase et que cette activation est significativement réduite de 60 % par l’inhibition de mTOR au moyen de la rapamycine. Par ailleurs, le traitement par sirolimus s’accompagne d’une augmentation de 92 % de l’apoCIII, inhibiteur puissant de la lipoprotéine lipase. Figure 2. Effets des inhibiteurs mTOR sur le métabolisme des lipides. VLDL : Very Low Density Lipoprotein ; IDL : Intermediate Density Lipoprotein ; LDL : Low Density Lipoprotein ; HDL : High Density Lipoprotein ; LPL : LipoProtein Lipase ; LDL-R : LDL receptor ; ABCA1 : ATP Binding Cassette A1 transporter. ABCG1 : ATP Binding Cassette G1 transporter. 1. Inhibition de la lipoprotéine lipase. 2. Diminution de l’expression du récepteur aux LDL. 3. Augmentation de production de l’apoAI (?). Ainsi, toutes les données convergent pour indiquer que les inhibiteurs mTOR entraînent une réduction du catabolisme des lipoprotéines riches en triglycérides, vraisemblablement en diminuant l’activité de la lipoprotéine lipase, favorisant ainsi l’hypertriglycéridémie. Les raisons de l’augmentation du HDL-cholestérol parfois notée sous inhibiteurs mTOR demeurent mal connues. Il a été objectivé, dans une étude, une augmentation de l’apoAI, principale apolipoprotéine des HDL, mais qui n’était pas parallèle à l’augmentation du HDL-cholestérol. Effets des inhibiteurs mTOR sur le métabolisme glucidique Les effets de mTOR sur l’homéostasie glucidique sont complexes avec des résultats opposés en fonction du niveau d’activité de mTOR(1).   L’inhibiteur mTORC1 favorise la résistance à l’insuline dans le tissu adipeux en favorisant la phosphorylation de la sérine sur IRS-1 (insulin receptor substrate- 1), ce qui a pour conséquence de réduire l’activation de PI3-kinase. L’activité mTORC1 est augmentée dans le tissu adipeux, le foie et le muscle des animaux insulinorésistants, ce qui plaide pour un effet délétère de mTORC1 sur la sensibilité à l’insuline. Ainsi dans le foie, la phosphorylation du résidu serine d’IRS-1 réduit l’activation de la voie PI3-kinase-Akt avec pour conséquence une augmentation de la néoglucogenèse. À l’opposé, au niveau musculaire, mTORC1 favorise le métabolisme oxydatif et les animaux KO pour mTORC1 présentent une réduction de la masse musculaire et des capacités oxydatives musculaires. L’inhibiteur mTORC1 régule aussi la masse et la fonction des cellules b de Langerhans. En effet, mTORC1 active la fonction de la cellule b et l’activation constitutive de mTORC1 dans les cellules b améliore l’insulinosécrétion en relation avec une augmentation de la taille et du nombre des cellules b.Cependant, une activation prolongée de mTORC1 dans les cellules b favorise leur apoptose. Les inhibiteurs mTOR sont à l’origine d’hyperglycémies, parfois très significatives.Une hyperglycémie est rapportée chez 12-50 % des patients dans les études de phase 3 avec l’évérolimus et le temsirolimus, avec une fréquence des hyperglycémies majeures (> 13,9 mmol/l) comprise entre 4 et 12 % selon les études. Cependant, les données de ces études ne donnent qu’une vision incomplète du réel effet des inhibiteurs mTOR sur le métabolisme glucidique dans la mesure où nous ne disposons d’aucune information sur le nombre de patients traités par des antidiabétiques, sur une éventuelle intensification du traitement antidiabétique sous inhibiteurs mTOR et du fait de l’exclusion des patients diabétiques mal contrôlés dans ces études. Les mécanismes moléculaires liant l’inhibition de mTOR à la survenue de troubles du métabolisme glucidique sont complexes et imparfaitement connus. Il a été suggéré par Laplante et Sabatini(2) que les inhibiteurs mTOR exercent un effet « Janus » sur le métabolisme glucidique suivant une courbe en U où trop ou trop peu d’activité mTOR ont un effet délétère sur le métabolisme glucidique (figure 3). Ainsi, l’administration prolongée d’inhibiteurs mTOR (sirolimus) chez les rongeurs est à l’origine d’une hyperglycémie secondaire à une insulinorésistance et à une baisse de l’insulinosécrétion. Il a été montré que l’inhibition de mTORC2 par l’administration chronique d’inhibiteurs mTOR abolit l’effet inhibiteur de PI3-kinase-Akt sur la néoglucogenèse. Il est observé, chez les patients transplantés rénaux traités de façon chronique par évérolimus, une diminution de la phosphorylation d’Akt induite par l’insuline dans les monocytes circulants traduisant une résistance à l’insuline. In vitro, les adipocytes humains présentent, sous évérolimus, une diminution de la captation du glucose secondaire à une altération de la voie de signalisation intracellulaire de l’insuline. Chez les transplantés rénaux, le remplacement des inhibiteurs de la calcineurine par le sirolimus s’accompagne d’une augmentation de l’insulinorésistance et d’un déficit d’insulinosécrétion. On peut penser que la réduction de l’effet stimulant de mTORC1 sur l’insulinosécrétion soit à l’origine de la diminution de la réponse insulinique observée sous inhibiteurs mTOR. Les effets des inhibiteurs mTOR sur le métabolisme glucidique sont représentés sur la figure 4. De façon intéressante, Kulke et coll. ont rapporté en 2009 que l’utilisation d’évérolimus chez 4 patients atteints d’insulinomes sévères avait entraîné une réduction de l’intensité et de la fréquence de leurs hypoglycémies. Cet effet hyperglycémiant « bénéfique » des inhibiteurs mTOR a été confirmé dans une grande étude chez des patients porteurs d’insulinomes métastatiques et apparaît comme une preuve supplémentaire de l’effet hyperglycémiant de cette classe thérapeutique. Figure 3. Relation entre l’activité mTORC1 et le métabolisme glucidique. La courbe en U indique que trop ou trop peu d’activité mTORC1 sont associées à une insulinorésistance (selon(2)).   Figure 4. Effets des inhibiteurs mTOR sur le métabolisme glucidique. IRS-1 : Insulin Receptor Substrate 1 ; PI3K : phosphoïnositide 3-kinase ; mTORC1 : mammalian Target Of Rapamycin Complex 1 ; mTORC2 : mammalian Target Of Rapamycin Complex 2. Prise en charge des anomalies métaboliques induites par les inhibiteurs mTOR La grande fréquence des anomalies métaboliques sous traitement par inhibiteurs mTOR a conduit un comité d’experts américain et un comité d’experts français(3) à proposer une démarche diagnostique et thérapeutique spécifique. • Avant toute prescription d’inhibiteur mTOR, il sera nécessaire de réaliser un dosage du bilan lipidique complet, de la glycémie à jeun et de l’HbA1c. Le LDL-C devra être calculé par la méthode de Friedwald ou dosé directement en cas de triglycérides > 4 g/l. • En cas d’anomalie lipidique dépistée, un traitement hypolipidémiant sera mis en route, avant l’instauration du traitement par inhibiteur mTOR. • En l’absence d’anomalie lipidique sur le bilan préthérapeutique, un bilan lipidique sera réalisé toutes les 2 semaines au cours du premier cycle de traitement puis ultérieurement mensuellement.   En raison d’une durée de traitement anticancéreux souvent prolongée et de durées de survie significatives, il est conseillé de traiter efficacement toute élévation du LDL-C. • En cas de LDL-C > 1 g/l en prévention secondaire, > 1,30 g/l en présence d’au moins 2 facteurs de risque cardiovasculaire ou > 1,90 g/l, un traitement par statines (fluvastatine, pravastatine, rosuvastatine) sera mis en route. Il est important de noter que ne devront être utilisées que les statines ne possédant pas d’effet inducteur sur le cytochrome P450 ; ainsi, la simvastatine et l’atorvastatine seront proscrites. L’objectif lipidique sous traitement sera un LDL-C < 1 g/l en prévention secondaire et en prévention primaire en présence d’au moins 2 facteurs de risque cardiovasculaire, et < 1,60 g/l dans les autres cas. • En cas d’hyperglycémie à jeun non diabétique (glycémie à jeun entre 1,10 et 1,26 g/l) et/ou une HbA1c comprise entre 6 et 6,5 %, lors du bilan préthérapeutique), la mise en route d’un autocontrôle glycémique peut se justifier en raison du risque accru de décompensation hyperglycémique. • Chez les patients diabétiques connus, il est conseillé de renforcer l’autosurveillance glycémique. Une surveillance stricte de la glycémie à jeun sous inhibiteur mTOR est nécessaire tous les 15 jours le premier mois puis une fois par mois. L’HbA1c sera renouvelée tous les 3 mois. Il est recommandé d’initier un traitement par metformine lorsque la glycémie à jeun dépasse 1,26 g/l, lorsque la glycémie dépasse 2,00 g/l à n’importe quel moment ou lorsque l’HbA1c est > 6,5 %. Il sera utile de rechercher une cétonurie lorsque la glycémie dépasse 2,50 g/l pour ne pas méconnaître une décompensation acido-cétosique. En cas de contrôle glycémique insuffisant sous metformine ou lorsque la glycémie dépasse 2,50 g/l un avis rapide auprès d’un endocrinologuediabétologue sera demandé. Effets métaboliques des inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) Les TKI n’ont pas d’effets délétères lipidiques mais sont susceptibles de modifier le métabolisme glucidique. Ils peuvent être à l’origine d’hyperglycémies mais aussi d’hypoglycémies.   Les études cliniques objectivent une fréquence des hyperglycémies de l’ordre de 20 % sous imatinib, de 15 % sous sunitinib, de 38 % sous nilotinib et de 41 % sous pazopanib. Des hyperglycémies sévères ont été rapportées chez 2 % des patients sous pazopanib et 5 % des patients traités par nilotinib. À l’opposé, plusieurs patients traités par imatinib, sunitinib ou pazopanib ont présenté des hypoglycémies ou une amélioration d’un diabète préexistant. Les mécanismes responsables de ces modifications du métabolisme glucidique sous TKI demeurent inconnus. En raison de leur effet imprévisible sur la glycémie, un contrôle étroit est nécessaire chez les patients mis sous TKI. Il sera utile de réaliser avant l’instauration du traitement par TKI un dosage de glycémie à jeun et d’HbA1c. Au cours du traitement, une glycémie à jeun toutes les 2 semaines durant le 1er mois puis une fois par mois sera pratiquée, ainsi qu’un dosage de l’HbA1c tous les 3 mois. Chez le patient diabétique connu, il faudra renforcer l’autosurveillance glycémique afin d’adapter le plus rapidement le traitement antidiabétique. On insistera aussi sur l’intérêt d’éduquer le patient (non diabétique) à reconnaître les signes d’une hypoglycémie ainsi que d’une hyperglycémie (soif). Conclusion Les thérapies ciblées en oncologie par les inhibiteurs mTOR et les inhibiteurs de la tyrosine kinase peuvent entraîner des anomalies des métabolismes glucidique et lipidique. Les inhibiteurs mTOR sont à l’origine de perturbations fréquentes du métabolisme glucidique, avec survenue de diabètes parfois sévères, et du métabolisme lipidique avec pour conséquence une augmentation des taux plasmatiques de triglycérides et de LDL-cholestérol. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase peuvent être à l’origine d’hyperglycémies ou d’hypoglycémies. En raison de l’importance et de la fréquente sévérité des anomalies métaboliques observées, il est impératif de surveiller de façon étroite la glycémie et les lipides plasmatiques en cas de prescription d’inhibiteurs mTOR et de la glycémie en cas d’utilisation d’inhibiteurs de la tyrosine kinase.