Les hypoglycémies silencieuses et symptomatiques - Contributions respectives des parties immergées et émergées de l’iceberg ? Et que faire au-delà ?

En dehors des hypoglycémies symptomatiques, il convient de citer les hypoglycémies silencieuses (asymptomatiques), qui correspondent soit à des baisses modérées de la glycémie (entre 0,54 g/l et 0,70 g/l) soit à des hypoglycémies biologiquement franches (< 0,54 g/l) mais non ressenties par le patient pour des raisons diverses : sujets âgés, diabète ancien, personnes qui font des hypoglycémies répétées(2). Une hypoglycémie franche mais non perçue par le patient correspond à une diminution du seuil de ressenti de l’hypoglycémie. Deux raisons peuvent expliquer ces situations : - la première est une altération de la réponse adrénergique qui est émoussée. C’est en particulier ce qui se produit chez les sujets âgés(3) ; - la deuxième situation survient chez des sujets qui font des hypoglycémies répétées et qui développent des mécanismes de compensation leur permettant de maintenir une concentration de glucose relativement correcte dans les corps neuronaux alors que leur glycémie est fortement abaissée. L’un des problèmes qui se posent est de savoir quelle est la fréquence réelle des hypoglycémies totales, symptomatiques et asymptomatiques en fonction du type de diabète. Le rapport de fréquence des hypoglycémies asymptomatiques par rapport aux formes symptomatiques estil différent selon que le sujet présente un diabète de type 1, de type 2 insuliné ou de type 2 non insuliné ? Par ailleurs, d’autres questions se posent : pourquoi les diabétiques de type 1 sont-ils aussi exposés à l’hypoglycémie, même lorsque le schéma insulinique paraît optimisé ? Les nouvelles préparations d’analogues lents de l’insuline (analogues « ultra-lents » sontelles intéressantes pour prévenir les hypoglycémies ? Chez les diabétiques de type 2 insulinorequérants, l’association insuline basale-agonistes des récepteurs du GLP-1 est-elle préférable aux schémas basal-bolus pour réduire l’incidence des hypoglycémies quand l’insulinothérapie basale seule est insuffisante pour assurer un bon contrôle glycémique ? Autant de questions auxquelles nous allons essayer de répondre dans les lignes qui suivent. Fréquence des hypoglycémies totales, symptomatiques et asymptomatiques Hypoglycémies symptomatiques Dans de nombreuses études, interventionnelles ou observationnelles, la fréquence des hypoglycémies symptomatiques a été enregistrée. Toutefois, l’analyse des résultats est toujours délicate, car les données sont le plus souvent rapportées avec des modes d’expression différents : nombre d’épisodes hypoglycémiques par année-patient dans les études BEGIN Type 1 et Type 2(4,5), nombre d’événements hypoglycémiques pour 100 années-patients(2,6), pourcentage d’hypoglycémies survenues dans la population totale pendant la durée de l’étude, comme dans l’étude ACCORD(7), pourcentage de patients ayant fait au moins un épisode hypoglycémique dans l’année, comme dans l’étude UKPDS(8,9). Cette hétérogénéité d’expression appelle un commentaire sur le mode de calcul idéal. Supposons que le nombre total des sujets suivis soit égal à N, que ces sujets aient été suivis pendant A années et que le nombre total d’hypoglycémies sur l’ensemble de la population soit égal à n, le nombre d’hypoglycémies exprimé par année-patient sera égal à n/(NxA). C’est ce mode d’expression qui semble le plus cohérent et qui a été utilisé par exemple dans les études BEGIN(4,5). Par ailleurs, il convient de noter que les hypoglycémies symptomatiques sont enregistrées sur un mode à la fois déclaratif (ce que le patient a noté sur son carnet) et observationnel (constatation par un tiers : entourage familial, médecin ou autre professionnel de santé). Il est bien certain que ce recueil de données est d’une fiabilité relative car basé sur un enregistrement d’événements qui ne sont pas obligatoirement consignés par les patients ou les tierces personnes. À noter qu’il peut y avoir également une sur-déclaration quand les sujets attribuent à des hypoglycémies des manifestations cliniques qui y ressemblent mais qui n’en sont pas. À titre d’exemple, une chute rapide de la glycémie de 3 g/l à 1,5 g/l peut être ressentie par le patient comme une hypoglycémie alors que la glycémie n’a jamais chuté en dessous de 1,50 g/l. En compilant les résultats de la littérature(4-9) et en tenant compte de nos propres données, on peut tirer des conclusions relativement simples pour la fréquence des hypoglycémies symptomatiques (tableau 1) : - une hypoglycémie par semaine chez les diabétiques de type 1 insulinés ; - une hypoglycémie par mois chez les diabétiques de type 2 insulinés ; - une hypoglycémie par trimestre chez les diabétiques de type 2 traités par sulfonylurées ; - une hypoglycémie moins d’une fois par an chez les autres (diabétiques de type 2 traités par des médicaments ne comportant théoriquement aucun risque d’hypoglycémie). À partir de ces données, il apparaît que les hypoglycémies symptomatiques sont 3 à 4 fois plus fréquentes chez les diabétiques de type 1 que chez les diabétiques de type 2 insulinés et qu’elles sont à leur tour 3 à 4 fois plus fréquentes chez les diabétiques de type 2 insulinés que chez les diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques oraux tels que les sulfonylurées, qui comportent un risque d’hypoglycémie. Deux remarques supplémentaires doivent être formulées. La première concerne la fréquence des hypoglycémies symptomatiques chez les diabétiques de type 2 insulinés. Pour ceux dont le diabète est insuliné depuis peu, la fréquence est relativement faible, mais elle tend à rejoindre celle des diabétiques de type 1 à distance de l’initiation du traitement insulinique. La deuxième remarque concerne les diabétiques traités par des médicaments comme la metformine, qui sont a priori exempts de risque hypoglycémique. Dans ce cas, la probabilité de survenue d’épisodes hypoglycémiques n’est pas totalement nulle comme a pu le montrer l’UKPDS(9). Hypoglycémies asymptomatiques L’hypoglycémie, même si elle ne se traduit pas par des signes cliniques évidents, est définie par un taux de glucose plasmatique sur sang veineux < 0,70 g/l, soit < 0,56 g/l sur le glucose du milieu interstitiel lors d’un enregistrement glycémique continu après l’insertion d’un capteur dans le tissu cellulaire sous-cutané. En utilisant la technique du CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) chez des diabétiques de type 1, de type 2 insulinés et de type 2 non insulinés, nous avons pu repérer toutes les hypoglycémies faites par les patients (glucose < 0,56 g/l). En soustrayant les hypoglycémies symptomatiques des hypoglycémies totales, nous avons pu calculer le nombre d’hypoglycémies asymptomatiques. L’analyse porte sur 828 journées d’enregistrements glycémiques continus répartis de la manière suivante : 313 chez des types 1 ; 216 chez des types 2 insulinés et 299 chez des types 2 non insulinés. Les fréquences des hypoglycémies totales, symptomatiques et asymptomatiques, exprimées en nombre/journée-patient sont représentées sur la figure 1. Il apparaît que, quel que soit le groupe considéré, les hypoglycémies asymptomatiques sont plus fréquentes que les hypoglycémies symptomatiques. Toutefois, le coefficient multiplicateur augmente lorsqu’on progresse des diabètes insulinés vers le diabète de type 2 non insuliné. Figure 1. Fréquence des hypoglycémies totales, asymptomatiques et symptomatiques exprimées en nombre/journée-patient. Étude réalisée à partir de l’analyse de 828 journées d’enregistrement glycémique continu dans 3 groupes de diabétiques : type 1, type 2 insulinés et type 2 non insulinés (données personnelles non publiées). Les résultats pour les hypoglycémies asymptomatiques peuvent être schématisés de la manière suivante (tableau 2) : • Chez les diabétiques de type 1 Une hypoglycémie asymptomatique 2 à 3 fois par semaine, soit 2 hypoglycémies asymptomatiques pour une symptomatique dans ce type de diabète. • Chez les diabétiques de type 2 insulinés Une hypoglycémie asymptomatique 2 à 3 fois par mois, soit 2 hypoglycémies asymptomatiques pour une symptomatique dans ce type de diabète. • Chez les diabétiques de type 2 non insulinés traités par sulfonylurées Une hypoglycémie asymptomatique 2 à 3 fois par mois, soit 6 hypoglycémies asymptomatiques pour une symptomatique dans ce groupe de diabète. Ces résultats appellent le commentaire suivant. Les hypoglycémies silencieuses sont largement plus fréquentes que les hypoglycémies symptomatiques dans tous les groupes de diabétiques, avec une mention particulière chez les diabétiques de type 2 traités par sulfonylurées. Ceci indique que les hypoglycémies symptomatiques ne constituent que la partie émergée de l’iceberg alors que les hypoglycémies silencieuses restent dans la masse « immergée ». Comme on le sait, la partie « immergée » non visible des icebergs est largement prédominante par rapport à la partie émergée. Cette comparaison se limite à la répartition entre hypoglycémies asymptomatiques et symptomatiques. En effet, il est impossible de faire une extrapolation en termes de dangerosité car il n’y a aucune raison pour que les hypoglycémies asymptomatiques (partie immergée de l’iceberg, considérée par les glaciologues comme la plus redoutable) soient plus dangereuses que les symptomatiques. Nous ajouterons que des hypoglycémies asymptomatiques peuvent être observées chez des sujets traités par des antidiabétiques comme la metformine(9), qui a priori ne sont pas susceptibles de provoquer des baisses anormales de la glycémie. Ces hypoglycémies mineures, à la limite des hypoglycémies fonctionnelles (dues à une réponse insulinique excessive après un repas trop riche en glucides), ne sont pas dangereuses car en général peu marquées (glycémie entre 0,54-0,70 g/l). Elles sont rapidement corrigées par le système hormonal de contre-régulation, même lorsque ce dernier est un peu émoussé par l’âge et la durée du diabète. Pourquoi les diabétiques insulinés sont-ils si exposés aux hypoglycémies ? L’explication se situe dans la physiologie de la régulation glycémique et dans l’action de l’insuline sur les perturbations physiopathologiques du diabète. Chez un sujet normal, la régulation glycémique peut être représentée par un modèle extrêmement simple où le maintien de la glycémie à la normale est sous la dépendance de deux flux de glucose ayant la même intensité : un flux entrant représenté par la production hépatique du glucose et un flux sortant qui correspond à l’utilisation du glucose au niveau des tissus périphériques. Ces deux flux sont contrôlés par l’insuline qui exerce un effet de freination sur la production hépatique du glucose et un effet de stimulation sur l’utilisation périphérique. L’effet freinateur de l’insuline sur la production hépatique du glucose dépend de l’insulinémie et obéit au profil indiqué sur la figure 2(10). Ainsi, il apparaît que la production hépatique du glucose chute de manière très rapide, de l’ordre de 40 %, quand l’insulinémie passe de 10 à 20 μU/ml. Chez les diabétiques traités par insuline, les concentrations d’insuline sont habituellement comprises ente 10 et 40 μU/ml avec des fluctuations souvent très rapides, en particulier entre 10 et 20 μU/ml. Les taux peuvent passer de 10 à 20 μU/ml sous l’influence d’une très légère augmentation des doses d’insuline administrées au patient. Ainsi, on peut concevoir assez facilement qu’un diabétique insuliné ayant une concentration d’insuline de 10 μU/ml à l’instant t a une production hépatique du glucose quasi normale (à peu près égale à 70 % de la normale, figure 2) qui le protège de l’hypoglycémie. Quelques minutes plus tard, à l’instant t + dt, ce même diabétique peut avoir une concentration d’insuline à 20 μU/ml et une production hépatique du glucose très diminuée (à peu près égale à 30 % de la normale, figure 2), qui l’expose au risque d’hypoglycémie. Cette instabilité insulinémique chez les diabétiques insulinés et cette forte sensibilité de la production hépatique du glucose à des variations minimes de l’insulinémie dans la zone comprise entre 10 et 20 μU/ml suffisent à expliquer pourquoi ces personnes sont sujettes à de nombreuses hypoglycémies comme nous l’avons développé dans le paragraphe précédent. Figure 2. Production hépatique du glucose en fonction de l’insulinémie (d’après la référence 10). La production hépatique du glucose chute de 70 à 30 % par rapport à la normale quand l’insulinémie passe de 10 à 20 μU/ml. Les nouvelles formes d’insuline sont-elles intéressantes pour prévenir les hypoglycémies ? Le cas le plus simple est celui des diabétiques de type 2 traités par une insulinothérapie basale. Ce type d’insulinothérapie est en général pratiqué avec des analogues lents de l’insuline (détémir ou glargine U100) car l’insuline NPH, par son action trop courte (12 heures) est à notre avis inadaptée pour assurer la couverture des besoins insuliniques de base. Malgré leurs durées d’action de l’ordre de 18 heures pour la détémir et de 24 heures pour la glargine U100, ces deux variétés d’analogues lents ne répondent pas entièrement aux caractéristiques d’une insuline destinée à assurer la couverture de base des besoins insuliniques sur 24 heures(11). Théoriquement, une insulinothérapie basale idéale devrait avoir un profil d’absorption relativement étalé sur la journée et assurer une concentration stable dépourvue de pic sur 24 heures. Ce concept est celui des insulines plates, dépourvues de pics (« flat » ou « peakless » insulins). Deux nouvelles insulines prolongées (la dégludec ou Tresiba®) et la glargine U300 ou Toujeo®) ont été développées pour répondre à cet objectif(11). Le procédé d’obtention est totalement différent pour ces deux dernières insulines que nous qualifierons d’analogues « ultra-lents ». • La dégludec fait partie des insulines acylées. L’acylation consiste à « greffer » une chaîne carbonée (acide gras à 16 atomes de carbone) sur l’acide aminé (lysine) en position B29. Cette acylation, associée à d’autres modifications de la molécule (insertion d’un « spacer », l’acide gamma glutamique, entre la lysine et la chaîne carbonée) et du solvant (addition de phénol), confère à la dégludec un profil « plat » avec une durée d’action qui dépasse 48 heures. • Pour la glargine U300, c’est en augmentant la concentration de l’insuline dans la préparation que l’on prolonge l’action de quelques heures, avec un profil plus étalé dans le temps(12). Les études qui ont été réalisées chez des sujets traités par des schémas basal-bolus ou basal simple ont montré pour la dégudec (études BEGIN(4,5,13-15), figure 3) et pour la glargine U300 (études EDITION(16-18), figure 4) que la fréquence des hypoglycémies nocturnes est plus faible lorsque la dégludec ou la glargine U300 sont comparées à la glargine classique (glargine U100 ou Lantus®). Ainsi, il apparaît que dans le diabète de type 1(4,15) ou dans le diabète de type 2(5,13,16-18), ces préparations d’insuline peuvent être intéressantes en remplacement des formes classiques d’analogues lents (détémir ou glargine U100), en particulier chez les patients qui présentent des hypoglycémies nocturnes fréquentes et pour lesquels les conseils classiques d’adaptation des doses se sont soldés par des échecs. Pour l’instant, ces insulines (Tresiba® et Toujeo®) ne sont pas encore commercialisées en France. Toujeo® devrait être commercialisée prochainement, car la molécule originale (glargine) a prouvé son efficacité et sa sécurité à travers toutes les études qui ont été effectuées (ORIGIN en particulier(19)). Pour Tresiba®, le problème est plus complexe car la Food and Drug Administration américaine a demandé des études complémentaires (étude DEVOTE en cours), en se basant sur les résultats d’une métaanalyse portant sur les essais de phase III qui a montré une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires majeurs lorsque la dégludec est confrontée à d’autres comparateurs(20). Au début de ce paragraphe, nous avons indiqué que le cas le plus simple était celui du diabète de type 2 traité par une insulinothérapie basale. Toutefois, les nouveaux analogues ultra-lents ont prouvé leur efficacité pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés dans le cadre de schémas thérapeutiques basal-bolus. Figure 3. Risque relatif d’hypoglycémies nocturnes chez des diabétiques de type 2 sous une insulinothérapie basale : comparaison dégludec vs glargine U100 (d’après la référence 15). Figure 4. Risque relatif d’hypoglycémies à n’importe quel moment de la journée et pendant la période nocturne chez des diabétiques de type 2 sous insulinothérapie basale : comparaison glargine U300 vs glargine U100 (d’après la référence 17). Les agonistes des récepteurs du GLP-1 Sont-ils intéressants pour prévenir les hypoglycémies en association avec un analogue lent de l’insuline lorsque ce dernier ne permet pas un contrôle suffisant de l’exposition globale au glucose ? L’étude 4B est très instructive à cet égard. Dans cette étude réalisée chez des diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par une insulinothérapie basale, deux schémas thérapeutiques intensifiés ont été proposés(21). Dans le premier bras, les sujets ont bénéficié d’une association a-GLP-1 (exénatide)-glargine. Dans le deuxième, les sujets ont été traités par un schéma basalbolus. L’efficacité (évaluée sur l’HbA1c, les profils glycémiques, la glycémie à jeun, le poids corporel), la sécurité (évaluée sur les hypoglycémies), ont été étudiées dans les deux bras. Pour une amélioration identique de l’HbA1c, les hypoglycémies ont été dans l’ensemble moins fréquentes dans le groupe exénatide-glargine que dans le groupe basal-bolus. Les résultats montrent que les hypoglycémies mineures sont moins fréquentes dans le bras exénatide-glargine (30 %) que dans le bras basal-bolus (41 %). Il en est de même pour les hypoglycémies diurnes : 15 % vs 34 %. En revanche, les hypoglycémies nocturnes ont la même fréquence dans les 2 bras. Ces résultats plaident en faveur des associations a-GLP-1/insuline basale, en cas d’échec de l’insulinothérapie basale, à condition que l’HbA1c du sujet ne soit pas trop élevée avant la mise en route de cette association thérapeutique. Au-delà de 8-9 %, il est probable que les schémas basalbolus restent nécessaires car l’association a-GLP-1/insuline basale est incapable, dans cette situation de ramener l’HbA1c en dessous de 7 %.   L’efficience de ces méthodes est la somme de leur efficacité, de leur sécurité, de la qualité de vie du patient et de leur coût. Elle reste limitée en grande partie par le coût. C’est en particulier le cas pour les systèmes d’infusion insulinique associés/couplés avec un monitoring continu du glucose. Si l’intérêt de ces techniques est prouvé à petite échelle, qu’en sera-t-il si l’on tente de les étendre à des populations plus larges ? Conclusion Il apparaît que les hypoglycémies asymptomatiques sont beaucoup plus fréquentes que les symptomatiques, quel que soit le type de diabète. Le fait que le rapport hypoglycémies asymptomatiques/symptomatiques soit plus élevé chez les diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques oraux que chez les diabétiques traités par insuline n’est pas surprenant car les hypoglycémies sous comprimés sont en général moins intenses que celles qui sont observées sous traitement insulinique. De manière globale, les hypoglycémies sont surtout fréquentes chez les diabétiques insulinés avec en moyenne une hypoglycémie symptomatique/semaine chez les diabétiques de type 1 et une/mois chez les diabétiques de type 2 insulinés. Les fréquences des hypoglycémies asymptomatiques sont respectivement de 2 à 3/semaine ou /mois selon qu’il s’agit de diabétiques de type 1 ou de diabétiques de type 2 insulinés. Ceci indique clairement que les hypoglycémies sont un problème majeur chez les diabétiques insulinés. Toutes les solutions qui permettent de réduire leur fréquence ne peuvent être que bienvenues : utilisation d’analogues ultra-lents de l’insuline, utilisation d’agonistes des récepteurs du GLP-1, et au-delà utilisation de pompes à insuline associées/couplées ou non à un enregistrement glycémique continu en ambulatoire pour des périodes plus ou moins longues.