La linagliptine confirme sa tolérance chez les patients les plus fragiles

Découverte par Boehringer Ingelheim et actuellement développée en collaboration avec Lilly, la linagliptine (Trajenta®) est le seul représentant de la famille des inhibiteurs de la DPP-4 dont la posologie n’a pas besoin d’être adaptée aux fonctions rénales et hépatique chez les diabétiques de type 2. La linagliptine est indiquée en complément des règles hygiénodiététiques : • en monothérapie lorsque la metformine n’est pas tolérée ou est contre-indiquée en raison d’une insuffisance rénale ; • en association à la metformine ou à un sulfamide hypoglycémiant et à la metformine, en cas de contrôle glycémique insuffisant. La première de ces trois métaanalyses de tolérance porte sur 22 essais cliniques regroupant 7 400 patients parmi lesquels 4 810 avaient été traités par linagliptine et 2 590 par un placebo1. Dans cette population qui comportait près de 70 % de sujets âgés d’au moins 65 ans, le profil de tolérance de la linagliptine s’est révélé comparable à celui du placebo, avec même une incidence d’hypoglycémies significativement plus faible (11,5 % contre 14 % ; p = 0,0021). Globalement, la fréquence des effets indésirables et celle des effets indésirables sévères ont été comparables sous traitement et sous placebo, sans différence notable selon les tranches d’âge (≤ 65 ans, 65-74 ans, ≥ 75 ans). La deuxième s’est attachée aux effets du traitement sur la fonction rénale des sujets âgés en regroupant les données de 7 essais randomisés de phase 3 dans lesquels la linagliptine (5 mg/j) avait été prescrite en monothérapie ou en complément d’un autre antidiabétique oral pendant au moins 24 mois2. Elle porte sur 1 293 patients âgés d’au moins 65 ans qui avaient reçu soit de la linagliptine (n = 823) soit un placebo (n = 470). Dans le groupe linagliptine, 56,4 % des patients avaient une insuffisance rénale (IR) légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] estimé 60-90 ml/min), 14,8 % une IR modérée (30-60 ml/min) et 4,5 % une IR sévère (< 30 ml/min) et 51,3 %, 18,7 % et 5,1 %, dans le groupe placebo respectivement. Globalement, la fonction rénale ne s’est pas modifiée entre le début du traitement et la 24e semaine. Le rapport albuminurie/créatininurie a même eu tendance à s’améliorer sous linagliptine. Au total, 71,3 % des patients du groupe linagliptine et 72,8 % de ceux du groupe placebo ont présenté des effets indésirables. La fréquence de ceux attribués au traitement a été plus faible sous linagliptine (18,1 %) que sous placebo (20 %). Respectivement 5,5 % et 4,3 % des patients ont eu des effets indésirables rénaux ou urinaires mais l’incidence des insuffisances rénales aiguës a été très faible (0,5 % dans le groupe linagliptine et 0,2 % dans le groupe placebo). Il y a eu également moins d’hypoglycémies définies par les investigateurs dans le groupe linagliptine (21,3 %) que dans le groupe placebo (24,3 %), mais l’incidence des événements hypoglycémiques sévères a été supérieure (1,7 % contre 1 %). Le taux d’HbA1c et la glycémie à jeun (en valeurs corrigées en fonction des valeurs observées sous placebo) ont baissé de 0,6 % (p < 0,0001) et de 0,8 mmol/l (p < 0,0001) sous linagliptine.   Pas de répercussion sur le risque cardiovasculaire La troisième, dont les principaux résultats avaient déjà été présentés en juin lors du congrès de l’ADA, avait pour objectif d’évaluer les éventuels effet du traitement par linagliptine sur le risque cardiovasculaire en utilisant un critère primaire composite associant les décès d’origine cardiovasculaire, les AVC non mortels, les IDM non mortels et les hospitalisations pour angor instable3. Les auteurs ont rassemblé les données de 19 études de phase 3 dans lesquelles 9 459 patients avaient reçu soit de la linagliptine, soit un placebo ou un autre antidiabétique oral (glimépiride ou voglibose). Les résultats montrent qu’il y a eu moins d’événements dans le groupe linagliptine (60 sur 5 847 patients contre 62 sur 3 612 patients dans le groupe témoin, dont 36 parmi les patients sous placebo et 26 parmi ceux traités par un autre antidiabétique), soit une incidence de 13,4 contre 18,9 pour 1 000 années-patient dans le groupe témoin. Le risque relatif était de 0,78 en faveur de la linagliptine mais non statistiquement significatif (intervalle de confiance : 0,55-1,12). Cette métaanalyse confirme donc que la linagliptine n’a pas de répercussions délétères cardiovasculaires chez les diabétiques de type 2. Il faudra attendre pour confirmation les résultats des deux études prospectives actuellement en cours sur un effectif global de plus de 14 000 patients : CAROLINA, dans laquelle le comparateur actif est le glimépiride et CARMELINA, un essai contre placebo.   D’après une conférence de presse organisée par Boehringer Ingelheim et Lilly à l’occasion du 49e Congrès de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD), 23-27 septembre 2013, Barcelone.