Risque cardiovasculaire chez le DT 2 : primum non nocere, vérifié pour la saxagliptine

Cette exigence de sécurité cardiovasculaire est aujourd’hui sur le devant de la scène, depuis la métaanalyse de Nissen ayant révélé un excès de risque cardiovasculaire lié à l’utilisation de la rosiglitazone ; elle se traduit par la réalisation d’études spécifiques de sécurité cardiovasculaire, conformément à la demande de la FDA. L’étude SAVOR-TIMI 531 est la première étude de ce type évaluant la sécurité cardiovasculaire de la saxagliptine, un inhibiteur de la DPP-4. En bref, si l’étude SAVOR ne met en évidence aucun effet cardio- ou vasculoprotecteur, ce qui était difficilement imaginable sur une durée aussi brève (un peu plus de 2 ans en moyenne), elle ne révèle pas non plus de sur-risque. Peut-on attendre un effet - cardio-protecteur des antidiabétiques ? Le diabète est une maladie métabolique complexe qui allie une dysglycémie, un état inflammatoire chronique, une dyslipidémie, une hyper tension artérielle, un état prothrombotique, un stress oxydatif, une dysfonction endothéliale, etc. Il évolue sur une durée très prolongée – le diabète (tel que défini par des valeurs cibles « arbitraires ») étant précédé de longues années d’intolérance au glucose durant lesquelles la maladie cardiovasculaire est déjà en cours de développement. Il est acquis que le strict contrôle glycémique exerce un effet protecteur vis-à-vis des complications microvasculaires. Son effet préventif des complications macrovasculaires est plus qu’incertain : il ne modifierait pas le risque de mortalité cardiovasculaire ou de toutes causes, selon une métaanalyse récente2. A contrario, les interventions visant la pression artérielle et les lipides chez le diabétique semblent plus efficaces sur la mortalité (-12,5 % et -8,2 % respectivement pour une baisse de 1 mmHg et 1 mmol/l versus -2,9 % pour une baisse d’un point d’HbA1c). Les études d’intervention de durée prolongée chez le diabétique, telles que UKPDS ou Steno 2, nous ont appris qu’il faut au moins 10 ans pour espérer mettre en évidence un bénéfice cardiovasculaire ou en mortalité avec le contrôle strict de la glycémie. Les études de sécurité cardiovasculaire entreprises avec les nouvelles classes d’antidiabétiques (inhibiteurs de DPP-4 ou agonistes du GLP-1) ne sont pas conçues pour démontrer la supériorité de ces agents, mais leur non-infériorité sur des critères cardiovasculaires durs, en majorité comparativement au placebo (sauf CAROLINA avec la linagliptine), et chez des patients ayant des antécédents ou à haut risque cardiovasculaire. Quant aux anciens antidiabétiques oraux, ils n’ont jamais été spécifiquement évalués à ce titre. Les inhibiteurs de DPP-4 ont montré dans le cadre de métaanalyses regroupant les études de phase 2-3 une réduction de 30 % du risque de mortalité versus comparateurs. SAVOR-TIMI 58 établit la sécurité cardiovasculaire de la saxagliptine Cet essai a inclus près de 16 500 diabétiques de type 2 âgés de 65 ans en moyenne (HbA1c 8 ± 1,4 %, IMC > 31 en moyenne), à haut risque cardiovasculaire, qui ont reçu la saxagliptine (5 mg/j ou moins en cas d’insuffisance rénale) ou un placebo en sus du traitement usuel de leur diabète, les autres thérapeutiques hypoglycémiantes pouvant être ajustées si nécessaire. Ces patients étaient par ailleurs très bien pris en charge pour les facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, lipides). L’étude a été interrompue au terme d’une durée médiane de 2,1 ans. Le critère primaire de non-infériorité est clairement atteint par la saxagliptine sur le critère primaire (mortalité CV, IDM non fatal, AVC non fatal), de même que l’HbA1c est plus basse dans le groupe traité par la saxagliptine. Il n’apparaît pas de différence significative concernant aucun des critères entrant dans le critère composite primaire. Aucune différence n’apparaît en fonction de l’âge, du sexe, de l’existence d’une maladie vasculaire ou de la fonction rénale. Les patients sous saxagliptine ont même tendance à voir leur microalbuminurie moins progresser que les patients sous placebo. On note toutefois davantage d’hypoglycémies dans le groupe saxagliptine, nécessitant rarement une hospitalisation. De manière inattendue et pour l’instant inexpliquée, une augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (critère entrant dans le critère secondaire) a été observée chez les patients du groupe saxagliptine (3,5 vs 2,8 % ; p = 0,007) ; cet excès de risque serait pourrait s’expliquer par l’inclusion de diabétiques initialement à risque clinique d’insuffisance cardiaque ou ayant un BNP élevé, d’autant qu’aucun signal de risque d’insuffisance cardiaque n’a jamais été observé dans les essais cliniques de la saxagliptine, ou d’une autre gliptine, qu’une telle observation n’apparaît pas dans l’essai EXAMINE et qu’il n’existe pas de rationnel physiopathologique permettant d’en comprendre le mécanisme. Globalement, l’étude SAVOR-TIMI 58 est donc rassurante du point de vue cardiovasculaire. Elle l’est aussi sur d’autres points : absence d’augmentation du risque infectieux, du risque de pancréatite aiguë ou chronique, et du risque de cancer pancréatique, autant de craintes, sources de freins à la prescription, que l’on peut donc écarter. Symposium « Redefining the future for cardiovascular disease management in type 2 diabetes », avec la participation de L. Ryden, J. Davidson, E. Manucci, G. Steg et L. Leiter, organisé par BMS-AstraZeneca, ESC 2013