Pour ou contre l’utilisation précoce des analogues du GLP-1 ?

Le choix d’un analogue du GLP-1 après échec d’une bithérapie orale de préférence à un inhibiteur de la DPP-4 peut se justifier par la puissance de l’effet hypoglycémiant du premier, qui permet de contrôler la glycémie chez un plus fort pourcentage de patients. Il s’agit toutefois du choix d’une stratégie de traitement injectable où s’offrent deux options : analogue du GLP-1 ou une insuline. L’essai LEAD 5 qui comparait l’ajout de liraglutide à une insuline basale chez des patients diabétiques de type 2 en échec de bithérapie metformine + sulfamide a montré un effet significativement supérieur du liraglutide sur l’HbA1c, avec un différentiel pondéral de 2,5 kg entre les deux traitements actifs (Diabetologia 2009 ; 52 : 2046-65) ; en outre, davantage de patients ont atteint la cible < 7 % (52 vs 44 %) sous liraglutide. Par ailleurs, l’étude LEAD 6 a montré la supériorité du liraglutide vis-à-vis de l’exénatide, chez des patients en échec de bithérapie orale.  Toujours dans le cadre d’une utilisation tardive des analogues du GLP-1, ces derniers peuvent être envisagés après le stade de l’insulinothérapie, en sachant qu’actuellement seul l’exénatide est autorisé en association à l’insuline, mais qu’il n’est pas remboursable dans cette indication. Pourquoi une prescription tardive ?  En pratique courante, les analogues du GLP-1 sont prescrits assez tardivement dans l’évolution de la maladie diabétique. L’une des raisons invoquées pour expliquer ce choix tardif, à un stade où les valeurs d’HbA1c sont très élevées (9- 10 %) malgré une bi- ou une trithérapie, tient aux modalités d’administration du traitement. Cependant, il a été montré que les patients recevant un analogue du GLP-1 sont davantage satisfaits que ceux sous gliptine, probablement en raison de l’amélioration de l’équilibre glycémique alliée à la perte pondérale (Diabet Met 2011 ; 28 : 333-7), et que les médecins rencontrent peu de difficultés à proposer cette modalité de traitement injectable (Diab Metab 2013 ; 39 : A60-P1124). En réalité, plus que l’injectable, c’est le passage à l’insuline et l’intensification du traitement qui suscitent des craintes ; le bénéfice pondéral des analogues facilite leur prescription. De bonnes raisons de prescrire plus tôt  Depuis la mise sur le marché des incrétines, de nombreux travaux se sont intéressés aux effets de ces thérapeutiques audelà des actions bien connues sur la sécrétion d’insuline et de glucagon, sur le ralentissement de la vidange gastrique et la satiété. En particulier, l’effet bénéfique des analogues du GLP-1 sur la résistance à l’insuline constitue un argument en faveur d’une utilisation précoce. Par ailleurs, dans un récent travail, M. Seghieri et al. ont mis en évidence un effet des analogues du GLP-1 sur le foie se traduisant par une réduction de la production hépatique de glucose sous analogue du GLP- 1, laquelle pourrait être consécutive à un effet direct sur le foie ou à un effet indirect via le système nerveux central (Diabetologia 2013 ; 56 : 156-61).  Les effets de cette classe thérapeutique sur le tissu adipeux, acteur majeur dans la résistance à l’insuline, doivent aussi être soulignés. Chez l’animal, les analogues du GLP-1 entraînent une réduction de taille des adipocytes, une diminution de l’expression des gènes impliqués dans la lipogenèse et de l’infiltration macrophagique, tous effets pouvant s’avérer bénéfiques chez les patients diabétiques insulinorésistants à un stade précoce.  Ces arguments sont confortés par les données cliniques qui montrent que le pourcentage de répondeurs au traitement est supérieur quand l’HbA1c est < 8,5 % vs ≥ 8,5 % (46 vs 19 %) et plus efficace chez les patients naïfs de traitement comparativement aux patients ayant déjà reçu des ADO (46 vs 36 %), et lorsque la durée du diabète est < 4,9 ans comparativement > 5 ans (74 vs 49 %).  Le bénéfice d’une administration précoce des analogues du GLP-1 devra, bien sûr, être confirmé par d’autres études.    Symposium Novo Nordisk « Pour ou contre l’utilisation précoce des analogues du GLP-1 ? », avec la participation de B. Charbonnel (Nantes), B. Vergès (Dijon) et S. Hadjadj (Poitiers).