Les inhibiteurs de DPP-4, en appoint de la thérapie cellulaire en cardiologie

Si la prévalence de la maladie coronarienne reste relativement constante, celle de l’insuffisance cardiaque ne cesse de progresser et les diabétiques y contribuent largement. Depuis une quinzaine d’années, les recherches sur la thérapie cellulaire avec transplantation de cellules souches se poursuivent dans l’infarctus du myocarde (IDM) et l’insuffisance cardiaque, les patients inclus étant très souvent diabétiques ; les résultats ne sont cependant pas à la hauteur des attentes.  La plupart des études ont utilisé des cellules souches autologues d’origine médullaire, principalement délivrées par injection intracoronaire directe, après reperfusion dans le cadre de l’IDM aigu. Or, la fonctionnalité des cellules médullaires diminue à mesure que les facteurs de risque augmentent, et le diabète en fait partie. On aboutit donc à une situation paradoxale où on essaie de traiter une maladie au moyen de cellules qui elles-mêmes ne sont pas fonctionnellement très efficaces, ce qui pourrait en partie expliquer les résultats décevants de la thérapie cellulaire. En pratique clinique, plusieurs possibilités sont offertes pour améliorer les résultats de la thérapie cellulaire Après avoir prélevé les cellules, il est possible de les analyser et d’améliorer leurs fonctionnalités par des moyens pharmacologiques ou génétiques ; cette méthode n’est, bien sûr, réalisable que dans le cadre du laboratoire et n’est pas applicable en pratique. La deuxième approche, plus réaliste, consiste à utiliser des cellules allogènes provenant de donneurs sains, avec toutefois un risque de rejet, sauf peut-être en utilisant des cellules souches myocardiques, qui disposeraient d’une sorte de « privilège immunitaire ».  Une récente métaanalyse des essais de thérapie cellulaire dans le postinfarctus montre que la fraction d’éjection ventriculaire gauche est peu améliorée, la première raison tenant à la faible compétence des cellules injectées1. Une autre raison majeure est le faible taux de prise de greffe : un très faible pourcentage des cellules administrées par voie coronaire demeurent au niveau du cœur, la majorité sont captées par les poumons, la rate, la moelle.  Pour améliorer la prise de greffe, trois autres approches sont expérimentées Dans la technique d’administration : au moyen d’un cathéter muni d’une fine aiguille rétractable, permettant d’injecter les cellules directement dans les tissus périvasculaires et non dans la lumière.  Dans la préparation des cellules : en les combinant avec un matériau biocompatible afin d’augmenter leur viscosité, ce qui accroît la rétention des cellules dans les tissus ; les cellules peuvent aussi être incorporées dans un patch de fibrine et délivrées par voie sous-épicardique.  Par une approche pharmacologique. Inhiber la dégradation de SDF-1 pour améliorer la mobilisation des cellules Le homing des cellules circulantes est largement dépendant de deux facteurs qui s’influencent mutuellement : une cytokine, SDF-1 (stroma derived factor), qui est exprimée très précocement après une ischémie myocardique aiguë ; CXCR4, son ligand, présent à la surface des cellules hématopoïétiques. Ces deux facteurs sont exprimés durant une fenêtre de temps très étroite. L’objectif des recherches consiste à élargir cette fenêtre afin que les deux facteurs soient largement exprimés simultanément. Cette approche a été testée sur un modèle murin, objectivant une augmentation de l’angiogenèse et de la perfusion tissulaire après injection de SDF-1. Un essai clinique a débuté qui utilise un plasmide exprimant SDF-1, dont les résultats préliminaires sont encourageants. Toute la difficulté de cette approche est qu’en procédant ainsi, SDF-1 risque d’être rapidement dégradé sous l’effet de la DPP-4 dont il est un des substrats.  Or, les inhibiteurs de la DPP-4 sont capables de potentialiser l’interaction entre SDF-1 et CXCR4 (encadré). Des résultats sur un modèle expérimental montrent que les animaux traités par un inhibiteur de DPP-4 ont un nombre de cellules hématopoïétiques circulantes beaucoup plus élevé et davantage de cellules souches CD34+ au niveau des poumons. Ces premières expériences ont permis d’émettre l’hypothèse qu’en levant l’inhibition qui s’exerce sur la liaison entre SDF-1 et son ligand pendant une période suffisamment prolongée, on pourrait améliorer la prise de greffe. Un essai clinique SITAGRAMI est en cours, basé sur l’utilisation de G-CSF pour mobiliser les cellules médullaires et de sitagliptine pour augmenter l’expression de SDF-1 à la phase aiguë. Cet essai ne s’adresse pas aux patients diabétiques (les diabétiques de type 1 sont exclus) mais est fondé sur les connaissances acquises dans le cadre du diabète.  Si cet essai était positif, il permettrait de s’affranchir des difficultés liées à la délivrance in situ des cellules greffées, les processus de réparation tissulaires prenant le relai.   Figure. Effets attendus de l’inhibition de la DPP-4 en cas d’événement ischémique (d’après Hocher B et al. Kidney Blood Press Res 2012 ; 36 : 65-84).   D’après les communications de P. Ménasché (HEGP, Paris) et A. Avogado (Padoue, Italie) Paris, 15-17 novembre 2012.