Contrôler la glycémie en limitant les hypoglycémies : un défi

Pourquoi les hypoglycémies sont toxiques pour le cœur La toxicité des hypoglycémies pour le cœur revient en grande partie à la décharge de catécholamines qui les accompagne. Les catécholamines sont responsables d’une augmentation de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle qui favorise la déstabilisation des plaques d’athérome ; elles possèdent un effet procoagulant et diminuent la réserve de flux coronaire. Elles sont également à l’origine de troubles de la repolarisation. Paradoxalement, la répétition des hypoglycémies a aussi été associée à la dysfonction autonome chez le diabétique et implique une défaillance des systèmes de maintien de la glycémie. A contrario, les hypoglycémies n’ont pas que des effets délétères, en particulier quand elles sont associées à une élévation des corps cétoniques, qui fournissent un substrat énergétique au cœur. Dans toutes les grandes études d’intervention récentes, les patients soumis au traitement intensif ont présenté davantage d’hypoglycémies sévères et un surcroît de mortalité. À la réanalyse de ces études, il apparaît cependant que la survenue d’une hypoglycémie est davantage un marqueur de sévérité et de mauvais pronostic que la cause directe du décès. Elle est d’ailleurs associée à plusieurs facteurs tels que l’âge, l’ancienneté du diabète, et d’autres marqueurs de vulnérabilité (IMC bas, créatininémie, troubles cognitifs, etc.). Une grande variabilité des glycémies capillaires a été observée chez les patients décédés dans l’étude ACCORD, indépendamment d’une baisse trop brutale de la glycémie. Si l’hypoglycémie n’est pas la cause directe du décès, sa responsabilité est probablement indirectement engagée dans la survenue de troubles du rythme et de la conduction. Quoi de neuf dans la classe des inhibiteurs de DPP-4 ? Cette classe de molécules permet une baisse de l’HbA1c d’environ 0,7 %, avec un risque minime d’hypoglycémie. Les diverses molécules disponibles diffèrent essentiellement par leurs propriétés pharmacologiques. Toutes sont excrétées par le rein, à l’exception de la linagliptine qui est éliminée par voie biliaire ; par conséquent, l’exposition à la linagliptine est constante quel que soit le niveau de la fonction rénale. Le métabolisme de cette molécule n’est pas non plus modifié en présence d’une altération de la fonction hépatique. L’efficacité ne varie pas avec l’âge ou l’ancienneté du diabète et, comme pour tous les antidiabétiques, elle est d’autant plus importante que les paramètres glycémiques étaient élevés au départ. La tolérance de la linagliptine est bonne, l’incidence des effets indésirables étant comparable à celle du placebo. Elle n’entraîne pas de variation de poids. Une étude de 12 semaines réalisée chez des malades insuffisants rénaux (< 30 ml/min) a montré une efficacité comparable à celle des sujets à fonction rénale préservée. La linagliptine étant un inhibiteur faible de CYP3A4, un risque d’interaction est possible avec certains médicaments. La linagliptine peut donc être utilisée sans adaptation de dose en une prise quotidienne de 5 mg, seule ou associée à d’autres antidiabétiques, quel que soit l’état fonctionnel rénal ou hépatique, même chez les sujets âgés, quoique l’expérience chez ces derniers soit limitée. En attendant les résultats de l’étude CAROLINA qui évalue la sécurité cardiovasculaire de la linagliptine versus glimépiride chez des diabétiques de type 2 à haut risque, nous disposons d’une analyse préspécifiée des événements cardiovasculaires dans les essais de la linagliptine (> 3 300 patients) versus comparateur (> 1 900) qui montre une réduction du risque relatif de 66 % (0,15-0,74, p < 0,05) en faveur de la linagliptine. Du nouveau dans les analogues du GLP-1 ? En raison de sa demi-vie courte (2,4 h) l’exénatide nécessite deux injections quotidiennes. L’exénatide a fait la preuve de son efficacité sur les paramètres glycémiques, en particulier la glycémie postprandiale (GPP) ; il est également associé à une diminution du poids, de la masse grasse, de la CRP, de la leptine et à une amélioration du profil lipidique et de la pression artérielle. Des effets bénéfiques sur la fonction endothéliale et la fonction cardiaque ont aussi été observés sous perfusion de GLP-1. En termes de sécurité cardiovasculaire, une métaanalyse de 12 essais cliniques sur environ 4 000 patients a montré une tendance en faveur de l’exénatide sur les événements cardiovasculaires. La nouveauté dans cette classe thérapeutique est l’utilisation d’une technologie d’inclusion de l’exénatide en microsphères qui permet, après injection sous-cutanée, une libération progressive du produit. L’exénatide hebdomadaire a été évalué dans le programme DURATION. Comparativement à l’exénatide 2 x/j, l’efficacité de l’exénatide hebdo est meilleure sur l’HbA1c et sur la glycémie à jeun (GAJ) ; son effet sur le poids et la pression artérielle (PA) est équivalent et le bilan lipidique est davantage amélioré. Comparativement à l’insuline glargine (1 x/j), l’exénatide hebdo donne de meilleurs résultats sur l’HbA1c et, comme attendu, sur le poids ; il améliore davantage les GPP et moins les GAJ ; il n’occasionne pratiquement pas d’hypoglycémies. La variation des facteurs de risque cardiovasculaire est aussi en faveur de l’exénatide hebdo, à l’exception d’une augmentation de la fréquence cardiaque (FC). Toutefois, une étude spécifiquement conçue pour évaluer les effets du produit sur la FC et la PA n’a pas montré de différence significative de la FC sous traitement. Une autre étude n’a pas non plus observé de variation de l’intervalle QT sous traitement par exénatide hebdo. Une étude du programme DURATION a évalué l’exénatide hebdo comparativement au liraglutide à une dose de 1,8 mg/j, soit une dose supérieure à celle de l’AMM qui est de 1,2 mg. L’exénatide hebdo n’a pas fait la preuve de sa non-infériorité sur les paramètres glycémiques ; en revanche, les effets indésirables sont deux fois moins fréquents. Le taux plasmatique thérapeutique d’exénatide se situe entre 200 et 300 pg/ml et il faut attendre plusieurs semaines pour obtenir des concentrations stables en plateau. Des réactions au site d’injection sous-cutanée, sous forme de petits nodules de 1-2 cm, surviennent dans 10 % des cas. Ils disparaissent en 1 mois environ, sont bien tolérés et n’entraînent pas d’arrêt du traitement. Des réactions inflammatoires locales sont également possibles ; elles sont liées au développement d’anticorps anti-exénatide, dont le taux décroît dès la 16e semaine de traitement, sans corrélation avec l’efficacité thérapeutique. Symposium organisé ave c le soutien de Boehringer Ingelheim/Lilly et la participation de E. Larger (Paris), J.-M. Halimi (Tours) et E. Cosson (Bondy). Cœur & Diabète,10 février 2012, Paris.