Peut-on prévoir l’efficacité thérapeutique des inhibiteurs de la DPP-IV sur le contrôle glycémique ?

Deux approches se sont succédées pour comprendre les déterminants génétiques du diabète de type 2, par gènes candidats et plus récemment par analyse pangénomique. Cette dernière a notamment abouti à mettre en évidence l’impact du polymorphisme de TCF7L2 dont certains variants sont associés à une augmentation du risque de développer un diabète de type 2 par le biais d’un déficit de l’insulinosécrétion. L’existence de cette prédisposition génétique ne signifie pas pour autant que tous les porteurs d’une mutation vont développer la maladie. En effet, il a été montré qu’une intervention hygiéno-diététique ou médicamenteuse permet de normaliser le risque(1). Les génotypes TCF7L2 à risque de diabète sont associés à une altération de l’effet incrétine, traduisant une déficience de l’axe entéro-insulaire, et une baisse de l’insulinosécrétion(2). En théorie, les patients porteurs de cette mutation devraient être de bons répondeurs aux inhibiteurs de DPP-IV. Avant que les recherches en pharmacogénomique n’aboutissent dans le diabète de type 2, c’est-à-dire permettent de cibler les thérapeutiques en termes d’efficacité et de toxicité, en fonction du terrain génétique, l’approche de physiologie intégrée offre un champ d’exploration davantage à notre portée, mais tout aussi complexe.   De multiples causes de variabilité de la réponse au traitement   Le contrôle de la glycémie ne dépend pas directement des valeurs de la glycémie, mais passe par des signaux générés en réponse à la charge en glucose. La réponse différente aux inhibiteurs de DPP-IV selon les patients peut s’expliquer par la variabilité des anomalies du signal. Il est également possible que les enzymes DPP-IV elles-mêmes diffèrent selon les patients, des mutations ponctuelles pouvant être à l’origine d’une déficience de la réponse au traitement par inhibiteur de DPP-IV. Enfin, tous les inhibiteurs de DPP-IV partagent certaines ressemblances, mais leur pouvoir d’inhibition enzymatique, lié à la stabilité de la molécule, peut varier. Peuvent aussi être en cause des variations de la distribution des inhibiteurs de DDP-IV, selon que la molécule est hydrophile ou hydrophobe. Il apparaît donc que la réponse aux inhibiteurs de DPP-IV peut varier d’un patient à l’autre et d’une molécule à l’autre pour de nombreuses raisons. Par ailleurs, il n’est pas certain que tous les patients soient capables d’augmenter leur sécrétion insulinique en réponse au GLP-1. Une anomalie génétique affectant l’une des voies responsables de la sécrétion insulinique peut entraîner une réponse non fonctionnelle au GLP-1. La régulation de la sécrétion sous la dépendance des incrétines est également de signaux nerveux, lesquels sont fréquemment altérés chez le diabétique.   Existe-t-il des critères phénotypiques pour orienter le traitement ?   Cette question renvoie au besoin de déterminer quels sont les répondeurs potentiels aux traitements. La notion même de répondeur est diversement définie : pour le NICE, c’est une diminution de 0,5 % chez un patient ayant une HbA1c comprise entre 6,5 et 7,5 % sous metformine ; pour d’autres c’est un abaissement au seuil de 7 %, voire de 6,5 % ; pour d’autres encore, c’est la valeur chez un patient donné. Au-delà de la réponse, la durabilité de cette dernière est importante, mais elle a fait l’objet de très peu d’études. Plusieurs critères pourraient être utilisés pour orienter le choix thérapeutique vers un inhibiteur de DPP-IV : le niveau d’hémoglobine glyquée, le profil lipidique, le poids, le tour de taille, l’âge, le sexe, l’ancienneté du diabète et la fonction des cellules b (réserve insulinique). La métaanalyse des études des traitements incrétinomimétiques réalisée par R.E. Amori et coll.(3) fournit quelques éléments de réponse : les inhibiteurs de DPP-IV permettent une diminution de l’HbA1c qui est d’autant plus prononcée que le niveau de base est élevé. La réponse a tendance à être meilleure chez les patients dont le diabète est relativement récent comparativement aux diabètes plus anciens. Ce sont aussi les patients dont le HOMA-B est le plus faible qui répondront le mieux, ce qui signifie que leurs cellules b sont réactivables par l’administration de gliptine. En revanche, il n’y a pas de différence de réponse selon le rapport insuline/pro-insuline, ni selon le sexe. Les résultats selon l’âge sont plus disparates, mais il semble que les patients âgés de moins de 50 ans répondent mieux mais ce sont aussi ceux dont l’ancienneté du diabète est moindre. Les sujets dont l’indice de masse corporelle (IMC) est bas répondent également mieux que ceux dont l’IMC est élevé. Enfin, la nature des thérapeutiques associées ne modifie pas la réponse au traitement dont l’ampleur est équivalente. Au total, si la baisse obtenue avec l’adjonction d’un inhibiteur de la DPP-IV peut sembler modeste, elle permet toutefois à un patient sur deux d’atteindre les objectifs. Comme il n’existe pas de critère fiable permettant d’identifier les bons répondeurs potentiels au traitement, hormis un IMC bas et un diabète récent, il est probablement licite de faire un essai thérapeutique. Si, au terme de 6 mois la baisse de l’HbA1c est < 0,5 %, il vaut mieux changer de traitement, si elle est > 0,5 %, le traitement peut être poursuivi. Symposium organisé avec le soutien des laboratoires MSD.