Patients diabétiques à haut risque : quelles associations médicamenteuses en 2e ligne ?

Mieux contrôler le LDL-C   Plusieurs métaanalyses ont évalué l’effet des statines sur le risque d’événements cardiovasculaires : une diminution de 0,40 g/l du LDL-C sous statine est globalement associée à une diminution de 20 % des événements. Sous traitement par statine, les taux des trois variables de la triade athérogène restent fortement prédictifs du risque cardiovasculaire, ce qui sous-entend qu’une part du risque résiduel est liée au LDL, l’objectif n’étant pas atteint. À telle enseigne que les recommandations canadiennes sont particulièrement draconiennes et préconisent d’abaisser de 50 % le LDL-C. Dans la plupart des recommandations (hors France), la valeur de 0,70 g/l de LDL-C est recommandée en prévention secondaire. Mais comment y parvenir ? Nous disposons d’une association statine + ézétimibe, l’adjonction de ce dernier permettant une baisse supplémentaire de 25 à 30 % du LDL-C par rapport à la statine seule. Il faut d’ailleurs signaler que les moins bons répondeurs aux statines sont de bons répondeurs à cette association, bien que l’on en ignore les raisons. Une méta-analyse de 27 essais cliniques a montré que l’association statine + ézétimibe donne de meilleurs résultats chez les diabétiques que dans les autres populations non diabétiques. En outre, l’ézétimibe a montré, sur des modèles animaux et chez l’homme, des effets bénéfiques sur l’insulinorésistance. Très récemment, l’étude SHARP a apporté de nouvelles preuves de l’efficacité de l’association simvastatine + ézétimibe. Cet essai a été réalisé chez des sujets insuffisants rénaux, dialysés ou non, pathologie caractérisée par une dyslipidémie très proche de celle des diabétiques. Il montre une réduction significative de 17 % des événements athérosclérotiques majeurs comparativement au placebo. Dans cette population à risque élevé, le traitement hypocholestérolémiant combiné a donc démontré un bénéfice cardiovasculaire, sans signe de mauvaise tolérance. Il n’a pas été observé d’effet négatif sur la progression de la maladie rénale.   Comment prendre en charge le HDL-C ?   Autre élément prédictif du risque cardiovasculaire résiduel chez un patient sous statine, les particules HDL, dont la fonctionnalité est aussi importante que leur quantité reflétée par le HDL-C. La stratégie fibrates + statine permet d’augmenter de 17 % en moyenne de taux de HDL-C. Une métaanalyse montre que l’effet des fibrates est surtout important chez les patients ayant des taux élevés de triglycérides et que, chez ces derniers, la réduction du risque cardiovasculaire est proche de 30 %. Une autre approche est possible en associant de l’acide nicotinique, dont la dernière forme commercialisée comporte du laropiprant (inhibiteur sélectif du récepteur de la prostaglandine D) afin d’améliorer la tolérance aux flushes. Plusieurs études montrent l’intérêt de l’acide nicotinique, qui entraîne une baisse très significative de 30 % des événements cardiovasculaires. L’effet sur le HDL, estimé à une hausse d’environ 20-25 %, s’additionne à celui de la statine. Un essai est en cours, HPS2-THRIVE, chez des patients à haut risque cardiovasculaire en prévention secondaire, dont près de 7 000 diabétiques, afin d’évaluer les effets de l’association ac. nicotinique + laropiprant versus placebo chez des patients dont les taux de LDL-C auront été contrôlés préalablement. En pratique, chez les diabétiques dont les paramètres lipidiques ne sont pas suffisamment contrôlés, le premier objectif est de contrôler le LDL, soit en augmentant la puissance du traitement par statine, soit en associant à la statine de l’ézétimibe. Le deuxième objectif cible les triglycérides et le HDL-C, pour lequel on peut adjoindre soit un fibrate soit l’acide nicotinique.   Place des inhibiteurs de la DPP-4 dans le traitement du diabète   La place des I-DPP-4 dans les recommandations thérapeutiques est encore mal définie en raison de leur introduction récente dans la pharmacopée. Ainsi, le consensus ADA/EASD publié en 2009 ne les mentionnait ni dans les thérapeutiques validées ni dans les thérapeutiques moins bien validées. Pourtant tous les essais ayant évalué l’efficacité des I-DPP-4 plaident en faveur de leur efficacité. Une revue Cochrane (2008) de 25 études montre que ces molécules baissent d’environ 0,7 % de l’HbA1c, ce qui est obtenu avec les autres antidiabétiques oraux (ADO). En add-on de la metformine, elles ont l’avantage de ne pas provoquer d’hypoglycémie, d’être neutres sur le poids et d’être bien tolérées. Il n’existe cependant pas encore d’étude spécifique ayant évalué leur effet sur la morbi-mortalité cardiovasculaire ni sur l’incidence de la microangiopathie diabétique. Les recommandations britanniques du NICE ont intégré les I-DPP-4 dans leur algorithme de traitement : en deuxième ligne associée à la metformine, au lieu d’un sulfamide hypoglycémiant (SU) si ce dernier est mal toléré ou contre-indiqué ou s’il existe un risque important d’hypoglycémie ; en trithérapie, associés à metformine + SU, si l’HbA1c demeure > 7,5 %. Ces recommandations introduisent aussi un critère d’efficacité : ainsi, il ne faut poursuivre un traitement par I-DPP-4 que si l’HbA1c a diminué de ≥ 0,5 % en 6 mois ; en effet, nous ne connaissons pas les critères permettant de prédire quels seront les patients répondeurs à ce traitement. Le Collège des cliniciens endocrinologues américains a conçu un algorithme basé sur trois critères, le premier étant le taux d’HbA1c : 6,5-7 % ; 7,6-9 % ; > 9 %. Les I-DPP-4 sont positionnés respectivement selon ce taux : en première intention à égalité avec les autres ADO sauf SU ; en association à la metformine d’emblée ; d’emblée chez un patient asymptomatique associé à la metformine. Le deuxième critère prend en compte le moment des hyperglycémies et privilégie : un SU si les hyperglycémies à jeun prédominent ; un glinide si ce sont les hyperglycémies postprandiales ; un I-DPP-4 si les hyperglycémies à jeun et postprandiales sont élevées. Le troisième critère est le profil du patient : ainsi, on privilégie les glitazones en présence d’un syndrome métabolique. Les recommandations canadiennes positionnent les I-DPP-4 en bi- ou en trithérapie et leur confèrent une recommandation de grade A1 en termes d’efficacité. Dans l’optique d’une personnalisation des recommandations thérapeutiques, le positionnement des divers agents antidiabétiques n’est pas simple. En France, les trois I-DPP-4 disposent d’une AMM en bithérapie en association à la metformine ou un SU. Seule la sitagliptine dispose d’une AMM en monothérapie si la metformine est contre-indiquée ou mal tolérée et en trithérapie en association à la metformine + SU ou metformine + glitazone, et en association à l’insuline. Les recommandations françaises sont attendues pour 2012. Symposium MSD Schering Plough Congrès Cœur et Diabète 2011.