Insulinothérapie chez le diabétique de type 2

Les récentes publications de l’étude ACCORD(1,2) ont toutefois jeté le doute quant à l’intensification du traitement. Certes, elle met en évidence une réduction de certaines complications microvasculaires dans le bras de traitement intensif (HbA1c cible < 6 %) comparativement au traitement standard (HbA1c cible 7-7,9 %), mais cette réduction, modeste, a été obtenue au prix d’une augmentation des hypoglycémies sévères, elles-mêmes associées à un surcroît d’événements cardiovasculaires, et à une augmentation de la mortalité cardiaque et de toutes causes. Ce constat ne devrait pas toutefois remettre en cause la recherche d’un équilibre optimal du diabète mais force à s’interroger sur les moyens mis en œuvre pour y parvenir, et en particulier sur le choix de l’insulinothérapie et ses modalités de surveillance.   Comment surveiller et adapter l’insulinothérapie ?   Instaurer une insulinothérapie demande que le patient soit parfaitement éduqué, engagé dans son traitement et qu’il travaille en équipe avec son médecin. Il doit notamment connaître les horaires d’administration et savoir adapter les doses d’insuline en fonction des résultats de l’autocontrôle glycémique. L’ajustement des doses peut être réalisé par le patient lui-même, ce qui donne de bons résultats. Ainsi, une étude prospective ouverte de 24 semaines ayant inclus 5 000 diabétiques de type 2 mal contrôlés (72 % sous insuline) a comparé deux modalités de titration de l’insuline glargine : hebdomadaire par le médecin en consultation ou par téléphone, versus par le patient tous les 3 jours. La deuxième modalité a permis un meilleur contrôle glycémique que le contrôle réalisé par les médecins, avec une bonne sécurité d’emploi(3). L’éducation du diabétique peut être réalisée en groupe, avec des résultats presque aussi bons qu’en individuel. L’adaptation du traitement par le patient, basée sur les mesures de l’autocontrôle, suppose qu’il connaisse les objectifs glycémiques et sache comment interpréter les résultats des mesures glycémiques. Deux à trois mesures quotidiennes au minimum sont nécessaires chez le patient sous insuline, surtout si le schéma de traitement est complexe. À cet égard, l’insuline basale représente une solution thérapeutique simple, en particulier pour initier l’insulinothérapie.   Pour une initiation précoce de l’insuline   La mise sous insuline est une étape souvent incontournable chez le diabétique de type 2 dont le contrôle glycémique se dégrade. Les schémas d’intensification thérapeutique placent généralement l’insuline en dernier ressort après échec de la trithérapie orale quand l’HbA1c demeure ≥ 7 %. Cette stratégie conservatrice pâtit généralement de l’inertie thérapeutique dont font preuve les médecins en général. Cette approche par étape n’est pourtant pas la seule envisageable et il est possible d’introduire l’insuline plus tôt dans l’algorithme thérapeutique, à n’importe quelle étape, c’est-à-dire après échec d’une bithérapie orale. Les patients dysglycémiques présentent, en effet, une baisse de l’insulinosécrétion liée à une déficience des cellules b-pancréatiques. On peut donc considérer que l’insulinothérapie introduite précocement exerce un effet protecteur de la cellule b. Une étude chinoise a d’ailleurs montré que l’instauration d’une insulinothérapie en première intention chez le diabétique de type 2 permet une rémission plus fréquente comparativement aux antidiabétiques oraux(4).   Mieux gérer les hypoglycémies   C’est ce que confirment les résultats de l’étude ACCORD. Il faut toutefois remarquer que, dans cette étude, l’augmentation de la mortalité chez les patients ayant des hypoglycémies sévères concerne les deux groupes de traitement, intensif et standard(5). Cela suggère que les hypoglycémies peuvent être beaucoup plus dangereuses chez un patient mal contrôlé que chez un patient bien contrôlé sous traitement intensif. L’étude ACCORD suggère également qu’il faut identifier les patients à risque d’hypoglycémie, tels que les diabétiques ayant une neuropathie ou un indice de masse corporelle bas. Le risque d’hypoglycémie dépend aussi, bien sûr, du schéma d’insulinothérapie ; à cet égard, une revue Cochrane a conclu qu’il existe des éléments de preuve attestant d’un moindre risque d’hypoglycémie symptomatique nocturne associé aux analogues lents de l’insuline, comparativement à l’insuline NPH(6). Moins d’hypoglycémies sous insuline glargine Une analyse regroupant 9 études cliniques chez le diabétique de type 2 en échec de traitement oral montre que l’insuline glargine (Lantus®) se compare très favorablement aux autres options d’escalade thérapeutique (plurithérapie orale, insulines NPH, lispro ou premix) en termes de réduction de l’HbA1c, et de taux d’épisodes hypoglycémiques. Une deuxième analyse regroupant 11 essais randomisés prospectifs évaluant l’insuline glargine associée ou non à un traitement oral, montre un meilleur contrôle glycémique chez les patients ayant reçu l’insuline glargine, ainsi qu’un taux significativement plus bas d’hypoglycémies symptomatiques chez les patients recevant l’insuline glargine comparativement à ceux recevant un traitement oral comprenant un sulfamide.   Moins d’hypoglycémies sous insuline glargine   Une analyse regroupant 9 études cliniques chez le diabétique de type 2 en échec de traitement oral montre que l’insuline glargine (Lantus®) se compare très favorablement aux autres options d’escalade thérapeutique (plurithérapie orale, insulines NPH, lispro ou premix) en termes de réduction de l’HbA1c, et de taux d’épisodes hypoglycémiques. Une deuxième analyse regroupant 11 essais randomisés prospectifs évaluant l’insuline glargine associée ou non à un traitement oral, montre un meilleur contrôle glycémique chez les patients ayant reçu l’insuline glargine, ainsi qu’un taux significativement plus bas d’hypoglycémies symptomatiques chez les patients recevant l’insuline glargine comparativement à ceux recevant un traitement oral comprenant un sulfamide.   Un frein à l’insulinothérapie : la crainte d’un gain de poids   La crainte d’une prise de poids associée à la mise sous insuline représente un autre frein à son initiation, en sachant néanmoins que la prise de poids est modérée lorsque l’insuline est débutée précocement. Il existe une relation linéaire entre la prise de poids et la quantité d’insuline administrée. Pour éviter la prise de poids, il faut ne donner que la dose nécessaire à l’équilibre du diabète afin de ne pas provoquer d’hyperinsulinémie. L’administration d’une insuline basale représente un bon moyen de lutter contre l’insulinorésistance, tout en entrainant moins d’hypoglycémies et de prise de poids.   Les analogues du GLP-1, une alternative à l’insuline ?   L’insuline n’est pas totalement adaptée pour répondre à l’ensemble des perturbations métaboliques du diabète de type 2. Elle permet de pallier le manque d’insuline, mais ne répond pas à l’hyperglucagonémie postprandiale. C’est dire l’intérêt porté aux analogues du GLP-1 qui possèdent un double mécanisme d’action : stimulation de la sécrétion d’insuline et inhibition de la sécrétion de glucagon. S’y ajoute un effet satiétant de mécanisme central. Depuis quelques années, une question fait débat en termes de choix du traitement injectable : faut-il choisir l’insuline ou un agoniste du GLP-1 ? Des essais cliniques ayant comparé les deux approches thérapeutiques chez le diabétique de type 2 ont montré une diminution équivalente de l’HbA1c ; en revanche, si l’insulinothérapie s’accompagne d’une prise de poids, le traitement par agoniste du GLP-1 peut s’accompagner d’une perte de poids et, au minimum, a un effet neutre sur le poids. En raison de ces effets sur l’équilibre pondéral et de leur effet modeste sur l’équilibre glycémique, les agonistes du GLP-1 sont plutôt recommandés chez les diabétiques obèses ; ils ne le sont pas chez les sujets âgés ou ayant une insuffisance rénale. Une autre différence notable entre ces deux traitements réside dans leur effet sur la glycémie post-prandiale, plus basse avec les analogues du GLP-1, grâce à leur effet suppresseur de la sécrétion de glucagon. Ou en association à l’insuline ?   L’association d’une insuline basale à un agoniste du GLP-1 a du sens étant donné les mécanismes d’action complémentaires de ces deux thérapeutiques. De nombreuses études d’observation et de rares études randomisées attestent de l’intérêt de leur combinaison. L’étude GetGOAL Asia évalue, pour sa part, l’association de lixisénatide en une injection quotidienne à une insuline basale dans le cadre d’un essai multicentrique en double aveugle contrôlé par placebo, d’une durée de 24 semaines, chez 311 patients asiatiques souffrant de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés sous traitement par une insuline basale (60 % sont traités par insuline glargine) plus ou moins associé à un traitement oral. Les premiers résultats de cette étude montrent que l’ajout de lixisénatide a permis de diminuer significativement le taux d’HbA1c de 0,88 % comparativement au placebo. D’après un symposium organisé par sanofi-aventis