Diabète et prescription des traitements antiagrégants plaquettaires - Une décision souvent délicate à l’heure de la médecine fondée sur les preuves

Mode d’action des antiagrégants plaquettaires   Une hyperagrégabilité plaquettaire a été anciennement démontrée chez les patients diabétiques. Les plaquettes des diabétiques sont soumises à un stress peroxydant et présentent une hypersensibilité aux agents pro-agrégants, aboutissant à une augmentation de la production du thromboxane A2 et de ses métabolites1. L’aspirine est un puissant inhibiteur de la synthèse de thromboxane A2, en inhibant de façon irréversible la cyclooxygénase (principalement la COX1), enzyme qui permet le métabolisme de l’acide arachidonique en prostaglandines primaires. Ces dernières constituent non seulement le substrat du thromboxane A2 au niveau des plaquettes circulantes, mais elles permettent également la formation de la prostacycline (PGI2) par les cellules endothéliales, agent antithrombotique et vasodilatateur. L’action de l’aspirine est donc à la fois pro- et antithrombotique. Cette action de l’aspirine administrée à faible dose sur l’enzyme COX1 plaquettaire est irréversible, avec une inhibition définitive de l’agrégabilité pendant la durée de vie des plaquettes (10 jours), alors que les cellules endothéliales sont capables de re-synthétiser leur enzyme, ce qui explique l’effet antithrombotique prédominant. Le clopidogrel, autre médicament antiagrégant plaquettaire, agit en bloquant la voie de l’ADP, voie alternative d’activation des plaquettes, indépendante de celle de l’aspirine. Une importante variabilité interindividuelle dans la réponse à l’aspirine a été démontrée2. L’existence d’une résistance partielle à l’action des antiagrégants plaquettaires, plus particulièrement chez le patient diabétique, a été constatée à plusieurs reprises. Il a été également montré que les malades partiellement résistants à l’aspirine présentent un surcroît de risque important de récidive d’infarctus du myocarde. Chez les patients diabétiques, une moindre sensibilité des plaquettes à l’action de l’aspirine a été mise en évidence. Ses conséquences spécifiques sur le risque de récidive d’accident ischémique sous traitement antiagrégant plaquettaire à très faible dose sont moins bien établies.   Efficacité des antiagrégants plaquettaires   Prévention secondaire Chez les patients qui ont déjà eu un authentique accident ischémique (accident vasculaire cérébral/accident ischémique transitoire ou infarctus du myocarde [AVC/AIT/IDM]), celui-ci mettant en jeu un processus athérothrombotique, le bénéfice des antiagrégants plaquettaires est clairement établi. Une première métaanalyse de l’Antiplatelet Trialists’ Collaboration, publiée en 1994, a porté sur 145 études randomisées comparant traitement antiagrégant plaquettaire versus témoin chez des patients en prévention secondaire ou à haut risque cardiovasculaire (70 000 patients, 10 % d’entre eux étant diabétiques). La réduction du risque relatif de nouveaux événements cardiovasculaires atteignait 22 % chez les patients non diabétiques et 17  % chez les patients diabétiques3. Une seconde métaanalyse publiée en 2002 par l’Anti­platelet Trialists’ Collaboration, regroupant cette fois 287 essais randomisés chez 212 000 patients à haut risque cardiovasculaire, a confirmé l’effet bénéfique des traitements antiagrégants plaquettaires, avec une diminution de 25 % des événements cardiovasculaires (de l’ordre de -30 % pour les IDM, -25 % pour les AVC ischémiques et -15 % pour la mortalité cardiovasculaire)4. Ces études ne montraient pas de différence significative entre hommes et femmes. En revanche, chez les 4 961 patients diabétiques concernés par cette métaanalyse, la diminution du risque d’événement cardiovasculaire n’est pas significative. L’efficacité de l’aspirine en prévention secondaire est donc clairement prouvée. Cependant, elle pourrait être moindre chez les patients diabétiques, ce qui soulève la question d’une résistance partielle à leur action dans cette population. Ainsi, a fortiori en cas d’échec d’un traitement par aspirine avec récidive ischémique sous traitement, la question de l’utilisation du clopidogrel se pose. L’étude de prévention cardiovasculaire CAPRIE a montré, en effet, une supériorité modérée du clopidogrel (75 mg/j) sur l’aspirine (325 mg/j) dans la réduction des événements cardiovasculaires, chez des patients diabétiques et non diabétiques à haut risque (nombre annuel d’événements : 5,29 % sous clopidogrel vs 5,80 % sous aspirine)5. Cependant, le bénéfice a été significatif uniquement dans le cadre de l’artériopathie des membres inférieurs, et non dans le cadre de l’IDM ou de l’AVC. En revanche, lors de l’analyse du sous-groupe des diabétiques, une supériorité du clopidogrel sur l’aspirine aurait été observée dans les trois situations sus-décrites, ces données présentées en communication orale n’ayant pas été publiées à notre connaissance.   Dans la perspective de renforcer l’effet antiagrégant, l’association aspirine-clopidogrel a également été évaluée en situation de prévention secondaire. L’essai MATCH a comparé en post-AVC une association aspirine 75 mg + clopidogrel 75 mg versus une monothérapie de clopidogrel 75 mg par jour. Cette étude n’a pas montré de supériorité de l’association, mais une augmentation significative des complications hémorragiques majeures dans le groupe aspirine-clopidogrel (RR : +30 %)6. L’étude CHARISMA a comparé l’aspirine seule (75 à 162 mg/j) à l’association clopidogrel (75 mg/j) + aspirine dans la prévention des événements athérothrombotiques, chez 15 603 patients présentant une pathologie cardiovasculaire ou de multiples facteurs de risque. L’incidence des événements cardiovasculaires majeurs sous l’association aspirine-clopidogrel n’a pas été réduite significativement et, comme dans l’étude précédente, une augmentation significative des accidents hémorragiques sévères a été constatée (RR : 1,25)7.   Prévention primaire En prévention primaire, chez des patients qui n’ont jamais eu de complications vasculaires ischémiques, l’efficacité des antiagrégants plaquettaires pour réduire le risque de complication cardiovasculaire est encore débattue, particulièrement chez les diabétiques. La situation de prévention secondaire a l’avantage de sélectionner des patients qui ont présenté un événement thrombotique avéré et qui constituent donc une population où les antiagrégants plaquettaires sont susceptibles d’avoir un impact plus particulier. Les principaux essais de prévention primaire par l’aspirine montrent des résultats mitigés chez les diabétiques. En 1988, la Physician’s Health Study (aspirine 325 mg/j vs placebo, 22 071 hommes « sains », dont 533 diabétiques) a montré globalement une efficacité de l’aspirine (à la dose de 325 mg/j), avec une réduction de 44 % du risque de survenue d’IDM, sans diminution de la mortalité totale et cardiovasculaire8. Dans le petit sous-groupe des diabétiques de cette étude, la réduction du risque d’IDM a été similaire et importante : -64 % (p = 0,016, test d’hétérogénéité 0,22). Cependant, ce sous-groupe d’effectif très réduit (2,5 % des sujets) avait un sur-risque considérable, 5 fois plus élevé que celui des patients non diabétiques. La British Doctors’ Trial, étude similaire réalisée chez 5 139 hommes, n’a pas retrouvé de bénéfice, qu’il s’agisse des IDM ou de la mortalité cardiovasculaire. L’étude ETDRS, présentée habituellement comme un essai de prévention à la fois primaire et secondaire, réalisé chez 3 711 patients diabétiques (types 1 et 2), est en fait une étude essentiellement de prévention primaire, avec seulement 10 % d’événements cardiovasculaires majeurs à l’inclusion (les 50 % de patients en prévention secondaire souvent annoncés comprennent les antécédents d’hypertension artérielle). Le risque relatif de survenue d’un IDM dans les 5 ans a été réduit de 28 % dans le groupe traité par aspirine (650 mg/j)9. Lors de l’étude HOT, étude de prévention essentiellement primaire (10 % seulement avaient déjà eu des événements cardiovasculaires) réalisée chez 1 501 patients diabétiques de type 2, la diminution globale des événements cardiovasculaires a atteint 15 % sous 75 mg/j d’aspirine, avec une diminution de 36 % du risque d’IDM, et un  bénéfice identique dans la population diabétique et non diabétique10. Il n’y a toutefois pas eu d’effet significatif sur la survenue des AVC ni sur la mortalité totale et cardiovasculaire. L’étude PPP a évalué l’effet d’un traitement par faibles doses d’aspirine (100 mg/j) chez 4 495 patients présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, sans pathologie cardiovasculaire préexistante. Cette étude a été interrompue prématurément (après une médiane de suivi de 3,7 ans) en raison d’un effet bénéfique évident et conséquent de l’aspirine, avec une diminution de plus de 40 % de la mortalité cardiovasculaire. Cependant, dans le sous-groupe diabétiques comprenant 1 031 patients dont la majorité présentaient 3 facteurs de risque cardiovasculaire, l’effet de l’aspirine a été moindre, avec une diminution non significative de 10 % du risque d’événement cardiovasculaire, contre 30 % dans la population non diabétique11. La métaanalyse de l’Antiplatelet Trialists’ Collaboration n’a, par ailleurs, pas montré de bénéfice significatif dans le sous-groupe des diabétiques en prévention primaire. Ces résultats posent donc la question de l’efficacité de l’aspirine en situation de prévention primaire, avec en filigrane celle d’une résistance à l’action de l’aspirine chez les patients diabétiques, notamment à très faibles doses. Un nouvel essai clinique destiné à tester l’aspirine à faible dose (75 mg/j) contre placebo chez des patients diabétiques de type 2 en situation de prévention primaire est en cours (AS-CEND : A Study of Cardiovascular Events in Diabetes). La question du ratio risque/bénéfice est également posée, d’autant que si le bénéfice absolu est limité en situation de prévention primaire, le risque hémorragique est à prendre en considération.   Risques liés aux traitements antiagrégants plaquettaires   Les  faibles doses d’aspirine, en raison de leur effet antithrombotique, comportent un risque de favoriser la survenue d’hémorragies potentiellement graves. Les effets secondaires des antiagrégants plaquettaires sont dominés par un risque d’atteinte et d’hémorragie gastro-intestinale. Ce risque est favorisé par la prise concomitante des AINS et par une infection à Helicobacter pilori. Par ailleurs, une tendance inconstamment significative à l’augmentation du risque d’AVC hémorragique a été montrée dans plusieurs études. L’essai ETDRS n’a pas montré d’augmentation de survenue d’hémorragie rétinienne ou vitréenne sous aspirine, mais n’a pas évalué de façon directe les complications hémorragiques générales. La métaanalyse réalisée par l’Antithrombotic Trialists’ Collaboration montre que le risque de complication hémorragique est dose-dépendant avec une majoration marquée pour des doses supérieures à 325 mg/j. Cependant, les faibles doses d’aspirine ne prémunissent que partiellement contre les complications hémorragiques12. Les métaanalyses rapportent, sous de faibles doses d’aspirine, un risque annuel de complication hémorragique mineure de 2 à 3 % et un risque d’accident hémorragique majeur engageant le pronostic vital de l’ordre de 2 à 3/1 000. Un traitement antiagrégant plaquettaire à faible dose au long cours double le risque d’accident hémorragique majeur extracérébral. L’étude HOT a montré qu’il faut déplorer 100 accidents hémorragiques, certes mineurs pour la plupart, pour 54 IDM évités, et les auteurs ont précisé que les résultats rassurants en termes d’hémorragies cérébrales s’appliquaient à des sujets ayant une hypertension artérielle bien contrôlée. Ce risque potentiel hémorragique est sans commune mesure avec les désagréments provoqués par les effets latéraux des antihypertenseurs ou des statines. Il doit être systématiquement pris en compte dans les situations à risque hémorragique particulier. Il paraît ainsi hasardeux d’employer des antiagrégants en prévention vasculaire primaire chez un malade diabétique légitimement décoagulé par traitement AVK pour une fibrillation auriculaire, par exemple, ou chez un malade âgé ayant un risque élevé de chute. Une étude très récente a également montré, chez des patients présentant une artériopathie des membres inférieurs, que l’association antiagrégant plaquettaire et anticoagulant n’apporte pas de bénéfice supplémentaire sur la prévention des événements cardiovasculaires par rapport aux antiagrégants plaquettaires seuls, avec de surcroît une augmentation du risque hémorragique (RR : 3,41)13.   Indications des antiagrégants plaquettaires et recommandations actuelles   Indications Pour certains, l’indication d’un traitement antiagrégant plaquettaire doit être large chez le patient diabétique. Selon J. Colwell, 90 % des patients diabétiques devraient être traités par aspirine14. L’ADA (American Diabetes Association) recommande l’aspirine chez tous les patients diabétiques en situation de prévention secondaire, et chez tous les patients diabétiques de type 2 qui ont un autre facteur de risque cardiovasculaire en situation de prévention primaire. Chez les patients diabétiques de type 1, la prescription d’aspirine en prévention primaire est recommandée chez les sujets de 40 ans ou plus, ayant un autre facteur de risque cardiovasculaire15. Ces recommandations maximalistes reposent sur deux postulats : - le diabète constitue un risque cardiovasculaire équivalent à la prévention secondaire ; il a en effet été montré dans un article aussi célèbre que controversé, que des sujets diabétiques sans antécédent cardiovasculaire ont un risque cardiovasculaire semblable à des sujets non diabétiques avec antécédent cardiovasculaire16 ; - le rapport bénéfice/risque de l’aspirine est similaire chez les patients diabétiques et coronariens. Comme nous l’avons vu précédemment, ces deux affirmations sont loin de résister à une analyse critique des faits. Il est inutile voire nocif d’exposer au long cours des sujets aux antiagrégants plaquettaires lorsque leur risque cardiovasculaire est faible. Prévention secondaire L’aspirine demeure indiquée dans la prévention cardiovasculaire secondaire chez le patient diabétique (Recommandations HAS 2005). Néanmoins la question de l’utilisation du clopidogrel en première intention en situation de prévention secondaire peut se discuter chez le patient diabétique, compte tenu : – que la plupart des malades diabétiques ont alors de surcroît une artériopathie oblitérante des membres inférieurs ; – de la possible résistance partielle à l’aspirine des diabétiques, illustrée par les études expérimentales ; – de la moindre réduction du risque relatif chez les diabétiques dans les études de prévention employant l’aspirine. Il est d’autant plus logique de recourir au clopidogrel en monothérapie en prévention secondaire chez le patient diabétique lorsque la complication survient alors que le sujet était traité par aspirine. En revanche,  il n’y a pas d’indication à l’heure actuelle à associer aspirine et clopidogrel en prévention secondaire, sauf dans les suites d’un syndrome coronaire aigu avec pose d’une endoprothèse coronaire comportant un stent actif, situation lors de laquelle l’association prolongée aspirine-clopidogrel a clairement fait preuve de sa supériorité, et l’arrêt prématuré des antiagrégants plaquettaires montré sa dangerosité. Prévention primaire En situation de prévention primaire, l’utilisation des antiagrégants plaquettaires chez les patients diabétiques doit être confrontée aux données de la médecine fondée sur les preuves, avec une analyse du rapport bénéfice/risque, comme pour tous les médicaments. À l’heure actuelle, la prescription des antiagrégants plaquettaires doit être réservée aux patients à haut risque cardiovasculaire, chez lesquels le rapport bénéfice-risque est favorable. L’AHA (American Heart Association) recommande l’aspirine en prévention primaire chez les patients présentant un risque de premier événement cardiovasculaire à 10 ans ≥ à 10 %, suivant le score de Framingham17. Les dernières recommandations de l’ESC (European Society of Cardiology) et de l’ESH (European Society of Hypertension) proposent  comme seuil d’introduction des antiagrégants plaquettaires chez des patients hypertendus, un risque cardiovasculaire annuel > 15-20 % à 10 ans (évalué par le score de Framingham), tout en s’assurant du bon contrôle de l’hypertension artérielle avant l’introduction du traitement18. L’enjeu de l’évaluation du rapport bénéfice/risque est donc majeur puisqu’il est raisonnable de ne prescrire systématiquement les antiagrégants plaquettaires qu’aux malades ayant un risque cardiovasculaire absolu élevé en prévention primaire. Cela implique de continuer à progresser dans l’amélioration de l’estimation du niveau de risque cardiovasculaire d’un patient diabétique. L’aspirine demeure indiquée en première intention. Le clopidogrel doit être prescrit dans les rares cas d’allergie à l’aspirine. Sa prescription en prévention primaire en première ligne chez le patient diabétique ne peut se concevoir qu’en cas d’artériopathie (données de CAPRIE). Autres recommandations En prévention primaire et secondaire, une dose journalière de 75 à 350 mg est recommandée à l’heure actuelle (dans la population générale, la réduction du risque cardiovasculaire semble similaire dans les études utilisant 500-1 500 mg/j et 75 mg/j ; en revanche, le bénéfice de l’aspirine n’est pas démontré pour des doses inférieures à 75 mg/j). Cependant, chez les diabétiques, seule l’étude HOT a été effectuée avec des doses de 75 mg et l’existence d’une éventuelle résistance partielle à l’action de l’aspirine conduit à préférer des doses légèrement supérieures à la dose minimale recommandée, 160 mg/j pouvant correspondre à un compromis. Compte tenu du risque hémorragique, il n’est pas recommandé d’associer les antiagrégants plaquettaires aux anticoagulants. Il est par ailleurs important de s’assurer du contrôle tensionnel avant l’introduction du traitement antiagrégant plaquettaire. Lorsqu’un traitement antiagrégant plaquettaire a été introduit pour une raison légitime de prévention cardiovasculaire,  il est important  d’éviter d’interrompre le traitement, le risque maximal de récidive ischémique se situant autour du 10e jour. Il existe désormais un relatif consensus entre anesthésistes, hémostasiologues et chirurgiens qui permet de conserver l’aspirine pour la majorité des interventions, notamment chez les patients porteurs d’une endoprothèse coronaire pharmaco-active (tableau)19. En conclusion   Le risque hémorragique des traitements antiagrégants plaquettaires doit être pris en compte. L’existence d’une résistance partielle à l’action de l’aspirine est suspectée chez les patients diabétiques. Les antiagrégants plaquettaires sont indiqués en prévention secondaire, chez le patient diabétique comme chez le non-diabétique, le rapport bénéfice/risque étant clairement favorable dans cette situation. En situation de prévention primaire, la prescription des antiagrégants plaquettaires doit être réservée aux patients diabétiques à haut risque cardiovasculaire. L’aspirine demeure indiquée en première intention, mais la prescription du clopidogrel peut se discuter en prévention secondaire, d’autant plus qu’il existe une artériopathie des membres inférieurs. Le clopidogrel est par ailleurs indiqué en cas de récidive ischémique sous aspirine, ou d’allergie à l’aspirine. La dose d’aspirine recommandée est de 75 à 350 mg/j ; chez le patient diabétique, il semble cependant préférable de choisir une dose minimale de 160 mg/j. Compte tenu du risque hémorragique, l’association antiagrégant plaquettaire-anticoagulant n’est pas conseillée.