Diabète de type 2 : quelle stratégie de traitement à l’ère des incrétines ?

Le mécanisme d’action des molécules de ces deux classes thérapeutiques est basé sur le concept incrétine avec pour cible le GLP-1 (glucagon-like peptide-1), hormone intestinale dont la sécrétion est diminuée chez le diabétique de type 2. Dans les deux cas, il y a une potentialisation de la sécrétion insulinique en réponse au repas. Toutefois, ces deux classes ne sont pas équivalentes, ce qui justifie de rechercher leur place dans la stratégie de prise en charge du diabète de type 2.   Quelles différences en clinique ?   Les inhibiteurs de DPP-IV, en stimulant l’insulinosécrétion glucodépendante et en freinant la sécrétion de glucagon, sont intéressants en association à la metformine, dont la cible est principalement hépatique. Cette bithérapie a pour avantages sa neutralité pondérale et l’absence d’hypoglycémies. Comparativement à une bithérapie metformine + sulfamide hypoglycémiant, une bithérapie metformine + inhibiteur de DPP-IV entraîne une diminution de l’HbA1c plus modeste, mais d’autant plus importante que les valeurs de départ étaient élevées. Cette diminution permet de ramener à l’objectif au moins un diabétique sur deux non contrôlé par une monothérapie, sans prise de poids ni hypoglycémies. Outre l’effet sur les paramètres glycémiques et leur neutralité pondérale, ces molécules permettent une petite diminution des triglycérides, une légère augmentation des HDL et une diminution des chiffres de pression artérielle. Les analogues du GLP-1 se distinguent des inhibiteurs de DPP-IV, car ils restaurent des concentrations physiologiques de GLP-1 et auront, de ce fait, un effet sur la vidange gastrique et la satiété, outre un effet plus puissant et durable sur l’HbA1c. Le programme LEAD a évalué les effets du liraglutide chez le diabétique de type 2 dans plusieurs études comparatives. La baisse de l’HbA1c est globalement de 1,2 à 1,6 %. Les effets du liraglutide sur la glycémie postprandiale et sur la glycémie à jeun sont comparables à ceux observés chez des patients traités par insuline glargine administrée au coucher. L’effet du liraglutide sur le poids, en moyenne baisse de 2 à 3 kg, est fonction du poids initial et se maintient avec le temps ; il s’accompagne d’une diminution de la masse grasse. L’administration de liraglutide restaure la sensibilité au glucose des cellules b et la phase précoce d’insulinosécrétion, et augmente les capacités maximales de sécrétion insulinique par le pancréas. En outre, le liraglutide a un effet bénéfique sur le profil lipidique et la pression artérielle, indépendamment de la perte de poids. Une étude randomisée en ouvert ayant comparé deux posologies de liraglutide (1,2 et 1,8 mg) à un inhibiteur de DPP-IV pendant 26 semaines, chez des patients diabétiques de type 2 en surpoids (IMC : 33 kg/m2) a montré que les effets du liraglutide sur l’HbA1c (-1,5, -1,2, -0,9 %, respectivement) et le poids (-3,5, -3, -1 kg) sont plus importants comparativement aux valeurs de départ que ceux du comparateur, quelle que soit la posologie.   En pratique   Chez un patient en échec de monothérapie par la metformine, le choix de la bithérapie peut être orienté par le profil pondéral et les valeurs initiales d’HbA1c. Chez un patient en surpoids manifeste, l’adjonction d’un analogue de GLP-1 peut s’avérer intéressante. En cas d’excès pondéral modéré, le choix peut s’opérer entre une thiazolidinedione ou un insulinosécréteur (sulfamide ou inhibiteur de DPP-IV) selon le niveau de départ de l’HbA1c.   Effets physiologiques du GLP-1   Les effets du GLP-1 sur le métabolisme hépatique sont médiés par l’augmentation de l’insuline et la diminution de la sécrétion de glucagon. En effet, le foie ne possède pas de récepteurs du GLP-1. Chez le diabétique de type 2, la production hépatique de glucose est augmentée, en partie sous l’effet de concentrations anormales de glucagon. Le GLP-1 diminue la production hépatique de glucose, en freinant la production de glucagon par les cellules a pancréatiques. Cet effet contribue à améliorer l’homéostasie glucidique des diabétiques ; dans les conditions d’hypoglycémie, l’effet inhibiteur de la sécrétion de glucagon n’intervient pas, ce qui explique l’absence de risque d’hypoglycémie chez les patients traités par analogue de GLP-1. Le GLP-1 est impliqué dans la régulation des prises alimentaires et du poids ; en effet, il réduit l’appétit, ralentit la motilité gastro-intestinale et la vidange gastrique. Ces effets sont liés à l’action du GLP-1 sur ses récepteurs cérébraux au niveau de l’aire postrema, et périphériques. Il existe des récepteurs du GLP-1 dans le système cardiovasculaire (myocarde, endocarde, endothélium et sous-endothélium des vaisseaux). Le GLP-1 possède un effet myorelaxant, exercé par un de ses produits de dégradation par la DPP-IV. Il exerce aussi un effet bloqueur des canaux potassiques, par le biais de certains fragments. Il diminue l’adhésion des monocytes. Enfin, les effets exercés sur le système cardiovasculaire ne nécessitent pas obligatoirement la présence de récepteurs des GLP-1. Symposium organisé avec le soutien des laboratoires Novo Nordisk.