Formulations ultra-rapides de l’insuline : pourquoi ?

Dans ces préparations, l’adjonction de zinc, nécessaire à leur stabilisation, conduit à une transformation des monomères en hexamères(1). C’est pour cette raison que les insulines ordinaires ont une action relativement longue (pic d’activité à la 2e heure après injection et durée d’action de l’ordre de 6 heures). Les délais qui sont nécessaires pour que l’insuline injectée sous forme hexamérique retrouve une structure monomérique active après injection sous-cutanée conduisent à des préparations d’insuline ordinaire dont le profil d’action est peu adapté au contrôle des montées glycémiques postprandiales. Il faut rappeler que chez une personne qui n’est pas diabétique les excursions glycémiques postprandiales (élévation au-dessus des glycémies préprandiales) ont une durée totale de l’ordre de 2 heures avec un pic glycémique modéré (en général toujours inférieur à 180 mg/dL, mais le plus souvent aux alentours de 140 mg/dL) qui survient 30 minutes après le début du repas. L’utilisation de l’insuline ordinaire comme insuline « prandiale » est aujourd’hui quasiment abandonnée, car elle conduisait à des dérives hyperglycémiques dans la première heure qui suit le repas avec en revanche le risque d’hypoglycémies tardives, plus ou moins prononcées, 3 ou 4 heures après le début de la prise alimentaire, car les taux d’insuline plasmatique restaient élevés à un moment où normalement ils devraient être bas en raison de la diminution des besoins insuliniques. L’apparition des analogues rapides de l’insuline a permis en partie de corriger ces 2 inconvénients sans toutefois les annuler(2). Avec un pic d’activité qui survient environ 1 heure après l’injection et une durée d’action qui est de l’ordre de 3 heures(3), les analogues rapides sont devenus les insulines « prandiales » des schémas insuliniques de type basal-bolus.   Insulines ultra-rapides   L’objectif avec ces préparations est d’obtenir par rapport aux analogues rapides « standard » un profil pharmacocinétique plus proche de la sécrétion insulinique postprandiale, telle qu’elle existe chez le sujet non diabétique dans la période qui suit les repas. Produire et garder l’insuline sous forme monomérique après son injection(4,5) est une priorité, mais pour obtenir une vraie insuline « prandiale » il faut de surcroît accélérer son absorption au point d’injection en ajoutant un excipient qui possède l’une ou plusieurs des propriétés suivantes : augmenter le flux sanguin, la perméabilité vasculaire ou la diffusion tissulaire dans la zone d’injection (tableau 1)(5). Deux préparations d’insuline ultrarapides sont actuellement commercialisées. La Faster Aspart (Fiasp®) tire son effet ultra-rapide de l’adjonction de niacinamide (vitamine B3) qui entraîne une vasodilatation, le deuxième excipient (la L-arginine) jouant le rôle de stabilisant. Dans la Lispro ultra-rapide (Lyumjev®) la double adjonction de citrate et de tréprostinil augmente la perméabilité vasculaire. D’autres préparations font l’objet de recherche ou sont en voie de développement. Deux d’entre elles méritent une attention particulière. La première (AT247) est une insuline Aspart dans laquelle on a rajouté un excipient qui fixe le Ca++, ce qui permet une réduction de l’adhésion intercellulaire et de fait une meilleure diffusion de l’insuline(6). La deuxième voie de développement passe par la technologie des « biochaperonnes »(7,8). Ces protéines associées à l’insuline se comportent comme une enveloppe protectrice qui permet la plicature de l’insuline et le maintien de sa structure spatiale sous forme monomérique en 3-D jusqu’à sa libération après ouverture de la « biochaperonne ». Études comparatives : insulines ultra-rapides versus analogues rapides « standards »   Les études de pharmacocinétique après une injection d’insuline ultra-rapide et après une injection de son correspondant sous forme d’un analogue rapide ont montré que le pic insulinique apparaît plus précocement (vers la 30e minute) qu’avec l’analogue rapide correspondant (vers la 45e minute)(6,9) (figure 1). La conséquence est une réduction des montées glycémiques postprandiales, comme l’ont montré les études Onset 1 et 2 (comparaison de Faster Aspart vs Aspart[10,11]) et les études PRONTO-T1D etT2D(12,13) (comparaison Lispro ultra-rapide vs Lispro). Dans l’étude Onset 1(10) réalisée chez des diabétiques de type 1, la réduction de l’aire sous la courbe glycémique postprandiale a été de l’ordre de -20 % (figure 2) tandis que dans l’étude Onset 2(11), qui a porté sur des diabétiques de type 2, cette même réduction n’a été que de - 8 % (figure 2). Des résultats à peu près semblables ont été observés dans les études PRONTO-T1D(12) (diabétiques de type 1) et PRONTOT2D(13) (diabétiques de type 2) où la réduction de l’aire sous la courbe a été de l’ordre de -15 %. Dans d’autres études, la réduction de l’aire sous la courbe a pu aller jusqu’à -30 %. Bien que ces études aient donné des résultats variables, la réduction des aires sous les courbes postprandiales va de -8 à -30 %, ces écarts pouvant être expliqués par des protocoles d’investigation un peu différents portant sur la composition des repas tests, sur les doses d’insuline administrées avant les repas et sur la catégorie de diabète à laquelle on s’adresse : baisse plus proche de 20 à 30 % pour les diabètes de type 1 et plus proche de 8 à 20 % pour les diabètes de type 2. Figure 1. Profils pharmacocinétiques de 3 préparations d’insuline Aspart chez des diabétiques de type 1 : Insuline Aspart standard, Faster Aspart et AT247 Aspart (d’après la référence 6). Figure 2. Incréments de la glycémie postprandiale après un repas test selon que les sujets (diabétiques de type 1 ou 2) ont reçu une injection d’insuline Aspart ou de Faster Aspart. La diminution de l’aire sous la courbe glycémique en faveur de la Faster Aspart par rapport à l’Aspart est désignée par le symbole ∆ (d’après les références 10 et 11).   Conséquences des modifications des excursions glycémiques postprandiales sur l’exposition chronique au glucose (HbA1c)   Les modifications observées sur les excursions glycémiques postprandiales étant dans l’ensemble très modestes, il est logique de constater que les résultats sur l’HbA1c  après plusieurs semaines de suivi soient plutôt décevants même s’ils sont statistiquement significatifs dans certaines études. Les résultats des principales études sont résumés sur le tableau 2.   Dans l’étude Onset 1(10) (diabète de type 1 traité par schéma basalbolus) le différentiel d’HbA1c entre insuline Aspart et Faster Aspart n’a pas dépassé 0,15 % en faveur de la Faster Aspart après 26 semaines de suivi. Dans les études Onset 2(11), PRONTO-T1D(12) et PRONTO-T2D(13), les résultats sont encore plus décevants et les différentiels d’HbA1c sont quasi inexistants, respectivement égaux à -0,02 % (Onset 2, NS), -0,08 % (PRONTO-T1D, p = 0,06) et -0,06 % (PRONTO-T2D, NS) (tableau 2). Les résultats sont encore pires chez les diabétiques de type 1 traités par pompe à insuline (étude Onset 5). Le résultat en termes d’HbA1c (+ 0,09 %, p = 0,022) est même moins bon avec la Faster Aspart qu’avec l’Aspart standard après 16 semaines de traitement(14). Enfin, pour compléter le tout, chez 20 patients diabétiques traités par une insulinothérapie en boucle fermée(15), les profils ne furent pas meilleurs avec la Faster Aspart qu’avec l’Aspart, la conclusion des auteurs étant même la suivante : « les algorithmes utilisés dans le système en boucle fermée sont mieux adaptés à l’analogue rapide standard qu’à la formulation ultrarapide ».   Comment expliquer l’effet limité des formulations ultra-rapides par rapport à leurs analogues rapides de référence ?   Le pourquoi réside dans le fait que l’effet des formulations ultrarapides reste trop modeste par rapport à leurs analogues rapides de référence pour conduire à une baisse significative de l’exposition chronique au glucose (l’hyperglycémie ambiante). Pour cela il convient simplement de se rappeler que, au moins dans le diabète de type 2, l’impact des excursions glycémiques postprandiales sur l’HbA1c (en point de pourcentage) est constant et égal à 1 %, quel que soit le niveau de l’HbA1c, dès qu’il est supérieur ou égal à 6,8 %(16). En d’autres termes, ceci signifie qu’une éradication complète des incréments glycémiques postprandiaux sans toucher à l’hyperglycémie basale (nocturne et interprandiale) n’entraînerait qu’une diminution de 1 % (en pourcentage de point) de l’HbA1c. À titre d’exemple, un patient diabétique dont l’HbA1c serait à 8 % verrait son taux baisser à 7 %. Étant donné que nous ne disposons d’aucun traitement hypoglycémiant capable d’assurer la disparition totale des excursions glycémiques postprandiales (incréments glycémiques au-dessus des glycémies préprandiales), la baisse de l’HbA1c en n’agissant que sur cette composante de la dysglycémie du diabétique restera toujours inférieure à 1 %. Comme les insulines ultra-rapides actuelles ont une efficacité sur les incréments glycémiques qui reste faibles (entre -8 et -30 % avec une moyenne autour de -15 %), il ne faut pas s’étonner que la baisse de l’HbA1c  soit en moyenne aux alentours de -[1 % x 0,15] soit de -0,15 % en termes de pourcentage de point, comme dans l’étude Onset 1 par exemple(10) quand on compare la formulation ultra-rapide (Faster Aspart) à son analogue rapide de référence l’Aspart.   Futures générations d’insulines ultra-rapides : que peut-on en attendre ?   Avec l’Aspart AT247(6), le profil insulinémique est indiscutablement meilleur qu’avec les premières générations d’insulines ultra-rapides, le pic survenant vers la 30e minute avec l’Aspart AT247 alors qu’il survient à la 45e minute avec la Faster Aspart et à la 60e minute avec l’Aspart standard (figure 1). Pour l’instant, nous ne disposons pas d’étude ayant testé l’effet de l’AT247 sur l’HbA1c. La voie la plus prometteuse pourrait être celle des ultra-rapides obtenues grâce à la technologie des « biochaperonnes »(7,8). Avec une « biochaperonne » de l’insuline Lispro, il a été démontré chez des diabétiques de type 1 que l’incrément glycémique après un repas test est environ diminué de 50 % par rapport à celui qui est observé avec la Lispro de référence (figure 3)(8). En se basant comme précédemment sur le fait que l’impact des excursions glycémiques postprandiales sur l’HbA1c est de 1 %(16), la baisse totale de l’HbA1c avec une biochaperonne de la Lispro qui entraîne une chute de 50 % des incréments glycémiques postprandiaux par rapport à la Lispro standard devrait être de -[1 % x 0,5] soit de -0,5 % en pourcentage de point, toutes choses étant égales par ailleurs. Ce résultat, s’il pouvait se confirmer, constituerait une avancée prometteuse alors que les résultats avec la première génération nous laissaient un peu sur notre faim. Figure 3. Incréments de la glycémie postprandiale après un repas test chez des diabétiques de type 1 ayant reçu soit de la Lispro « standard », soit une « biochaperonne » de la Lispro. La diminution de l’aire sous la courbe glycémique en faveur de la Lispro « biochaperonne » est désignée par le symbole ∆ (d’après la référence 8).   Élargir le champ de vision des insulines ultra-rapides, même dans leur formulation actuelle : est-ce possible ?   Dans ce paragraphe, qui servira de conclusion, 3 points méritent d’être rapportés ou discutés. En termes de sécurité, les études Onset 1 et 2(10,11), PRONTO-T1D et PRONTO-T2D(12,13) ont montré que la fréquence des hypoglycémies était identique avec les formulations ultra-rapides et leurs analogues de référence. Les études PRONTO-T1D(12) et PRONTO-T2D(13) ont montré que la Lispro ultra-rapide exerce un meilleur contrôle que la Lispro standard sur les glycémies post petit déjeuner alors que leur effet est le même sur les montées glycémiques qui suivent les repas de midi ou du soir. Cet effet post-petit déjeuner semble intéressant bien qu’il n’ait pas été relevé par les auteurs de ces 2 études. En effet, il convient de rappeler que le phénomène de l’aube (montée glycémique en fin de nuit) est un désordre glycémique classique chez les patients diabétiques(17). Par leur action accélérée, les insulines ultra-rapides sont potentiellement capables de « décapiter » le phénomène de l’aube avant qu’il ne se traduise par sa conséquence classique : « le phénomène de l’aube prolongé »(17), caractérisé par une montée glycémique excessive après le petit déjeuner. En d’autres termes, les insulines ultra-rapides en émoussant le phénomène de l’aube prolongé dans sa phase précoce seraient particulièrement indiquées avant le petit déjeuner, surtout lorsqu’il est riche en glucides. La variabilité glycémique sous insulines ultra-rapides a été peu étudiée avec des résultats qui restent peu démonstratifs(15). Étant donné que 50 % de la variabilité glycémique est sous la dépendance des excursions glycémiques postprandiales(18), il est toutefois probable que ce paramètre sera amélioré lorsqu’on disposera d’analogues ultrarapides plus performants que ceux dont nous disposons actuellement. Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts.