Stylos connectés pour traiter le diabète : le chaînon manquant ?

Les dispositifs d’aide à la décision utilisant des stylos connectés (app) n’ont pas encore fait la preuve de leur impact pour la gestion du diabète au quotidien, mais les perspectives positives dépendront largement de l’usage qu’en feront les patients, du bénéfice qu’ils en tireront, et de l’ergonomie des systèmes. On espère que l’interopérabilité sera mise en œuvre. L’engouement des industriels pour ces dispositifs génère des études nombreuses avec plusieurs résultats attendus en 2023.   Les enjeux   En France, la population actuelle de patients suivis pour un diabète de type 1 est estimée à 225 000, parmi lesquels les données de l’assurance maladie en 2015 suggéraient que 62 500 étaient utilisateurs d’une pompe à insuline(1). Aux USA, les données disponibles font état d’une population de 1,6 million d’individus avec un DT1, dont 30 à 60 % sont utilisateurs d’une pompe à insuline(2). Certes, la dynamique actuelle va dans le sens d’une utilisation croissante des dispositifs d’insulinothérapie automatisée en boucle fermée, considérés désormais comme le gold standard du traitement du DT1(3). Néanmoins, jusqu’à présent, le traitement de premier choix du diabète de type 1 est l’association d’un schéma insulinique par multi-injections (MDI) et d’une surveillance continue flash de la glycémie (isCGM). Avec une telle approche thérapeutique, il a été montré, par des études contrôlées, des données de vraie vie ou des analyses de registre, que la valeur ajoutée de isCGM a surtout porté sur la réduction du temps passé en hypoglycémie, et sur la réduction des accidents métaboliques aigus, comme les hypoglycémies sévères ou les céto-acidoses(4-8). Cependant, les données américaines et européennes montrent que seuls 17 à 27 % des patients DT1 atteignent la cible d’HbA1c de < 7,0 % fixée par les recommandations internationales, soulignant que le schéma MDI et isCGM bute souvent sur un plafond de verre d’HbA1c aux alentours de 8 %(9-10). Pour ces patients, quelles sont les options disponibles ? – les orienter vers un traitement par pompe en boucle ouverte a un effet insuffisant, une étude contrôlée ayant montré une diminution de 0,3 % de l’HbA1c avec une majoration du risque hypoglycémique(11) ; – à l’inverse, leur proposer un traitement par pompe en boucle fermée aura un effet beaucoup plus probant, le récent essai ADAPT ayant montré, chez des patients initialement à un taux d’HbA1c supérieur à 8 %, une diminution de 1,42 point d’HbA1c, tandis que 27,8 % des patients tombaient sous le seuil de 7 % d’HbA1c(12) ; – chez les patients préférant rester sous MDI, l’inclusion dans un accompagnement télémédical type ETAPES est susceptible d’apporter une amélioration significative, mais nous manquons d’études contrôlées et de données à long terme. Une analyse monocentrique avant/après portant sur 65 patients dont 2/3 de patients DT1 a rapporté une baisse de 0,6 point d’HbA1c tandis que 12,9 % des patients franchissaient le seuil de 7 % d’HbA1c(13). Dans cet article, notre objectif est d’analyser les perspectives offertes par la disponibilité des stylos connectés dans cette population.   Les nouveaux outils   Si les premiers stylos à insuline ont été proposés à la fin des années 1980, on voit apparaître des stylos mémorisant la dernière dose d’insuline à la fin des années 2000. Mais c’est depuis la décennie 2010 que commence la maturation des stylos dits connectés (connected pens), comportant, selon les modèles, une triple fonction : mémoriser (la dose et la date), communiquer (ce qui suppose un récepteur, idéalement un smartphone), conseiller (intelligence artificielle). On peut classer ces stylos connectés selon plusieurs critères(14). • Critères fonctionnels, distinguant les stylos traceurs (Tracking Insulin Pens ou TIPs) dont la fonction sera d’aider à établir un journal de bord recensant les doses injectées, et les stylos intelligents (Smart Insulin Pens ou SIPs) qui visent à conseiller le patient sur son traitement (du « simple » calculateur de bolus, au système avancé d’aide à la décision intervenant aussi dans la titration de la basale ou la prévention des hypoglycémies). • Critères matériels, distinguant les stylos rechargeables, et les capuchons intelligents (smart caps) destinés à compléter des stylos jetables. • Critères de connectivité, distinguant la communication par NFC (ce qui suppose une action de la part du patient qui devra toucher le smartphone avec le stylo) ou par Bluetooth (où la transmission des données se fera au fil de l’eau sans intervention du patient), ce qui n’est pas du tout trivial en termes d’ergonomie et de résultats. • Critère d’interopérabilité : le stylo connecté n’a de sens que si les données mémorisées peuvent être consultées sur une plateforme (en temps réel sur un smartphone, ou de façon asynchrone sur un ordinateur) qui sera également susceptible d’héberger l’intelligence artificielle complétant le dispositif. Or si certains systèmes ont vocation à être interopérables, d’autres utilisent (encore) un stylo ou une plateforme propriétaire. Le tableau 1 liste de façon non exhaustive quelques-uns des dispositifs commercialisés ou annoncés. Par extension, ce tableau liste non seulement les stylos ou capuchons proprement dits, mais également les apps (applications pour smartphones) qui donnent du sens à ces stylos. Le tableau 2 dresse un panorama des fonctions susceptibles d’être proposées par les apps dans le cadre d’un dispositif d’aide à la décision en temps réel. Outre les fonctionnalités de rappels visant l’oubli de l’injection, ou au contraire le phénomène « d’insulin stacking », on notera également que certains dispositifs (InsulClock®) peuvent monitorer la température de l’insuline, ce qui n’est pas le moindre des bénéfices en cette période climatiquement troublée. La durée de l’injection peut également être analysée, afin d’en optimiser la technique.   Les résultats actuels   Évaluation des systèmes TIPS (stylos traceurs) L’intérêt majeur des systèmes TIPS est la mise en évidence du comportement dénommé « missed bolus dose » ou bolus oublié (figure 1). Plusieurs travaux ont établi que l’oubli répété de doses d’insuline, quelle que soit son origine, a un impact très significatif sur l’HbA1c, chez l’enfant comme chez l’adulte, avec une détérioration pouvant dépasser 1 point, alors que la réalisation d’un bolus correctif quotidien pouvait avoir l’effet inverse(15- 18). Une première étude pilote, de faible puissance et grevée d’un taux d’abandon de 24 %, avait suggéré chez 16 patients DT1 adultes avec HbA1c  8 % que le dispositif InsulCLock® pourrait permettre un gain de TIR de l’ordre de 8 %, passant notamment par des rappels limitant l’oubli de bolus ou « l’insulin stacking », à l’aide d’alertes acoustiques et visuelles sur le téléphone(19). L’étude la plus convaincante de l’intérêt d’un stylo connecté est celle conduite dans 12 centres diabétologiques suédois chez 94 patients DT1 adultes équipés avec un stylo Novopen®6 (stylo rechargeable à connexion NFC). Il s’agissait d’une étude prospective observationnelle lors de laquelle les données des stylos étaient récupérées par le professionnel de santé sur une plateforme Glooko® à l’occasion de 5 visites présentielles étalées sur une période de 8 mois, en même temps que les données CGM(20). Au cours de ce parcours, le TIR s’est amélioré de 8,5 points, avec une diminution du TAR sans modification du TBR, tandis que la variabilité glycémique s’est réduite. Le phénomène de bolus oublié a régressé de 43 %, le taux d’oubli passant de 25 à 14 %. De manière générale, l’intérêt pédagogique des TIPS et l’aide à la consultation/téléconsultation sont soulignés par les professionnels ayant déjà recouru à ces dispositifs, permettant de tracer les horaires des bolus, leur oubli ou leur retard par rapport au repas, les phénomènes « d’insulin stacking », la réalisation ou non de doses de purge (selon la configuration du système), la variabilité des doses de basale. Enfin, les TIPS sont générateurs de très larges données nouvelles sur la pratique de l’insulinothérapie, qui font actuellement l’objet d’études épidémiologiques puissantes conduites par des consortiums industriels (à l’instar de ce que Abbott avait produit avec le FreeStyle Libre®) et annoncées pour publication en 2023. Évaluation des systèmes SIPS (stylos intelligents) C’est paradoxalement par une étude de 108 patients DT1 âgés de 10 à 21 ans sous pompe à insuline que nous introduirons ce chapitre(21). Il s’agissait d’un essai international randomisé contrôlé visant à évaluer la non-infériorité d’un dispositif d’intelligence artificielle (DreaMed Advisor Pro®) intégrant les données de pompe et de CGM, et capable de modifier les réglages d’insulinothérapie (débit basal, facteur de correction, ratio insuline/glucides) par rapport au jugement d’un diabétologue. L’étude conduite sur 6 mois, avec visite et intervention toutes les 3 semaines, a conclu à la non-infériorité (mais pas à la supériorité). Si le domaine d’intervention de DreaMed a été rendu caduc par l’avènement des dispositifs d’insulinothérapie automatisée en boucle fermée, le point intéressant de cette étude a été que le taux de recommandations émises par le système et refusées par le patient (override) n’a pas dépassé 2 %. Cela suggère que le patient est prêt à accepter les recommandations d’un dispositif d’intelligence artificielle. Une version de Advisor Pro destinée aux patients sous multi-injections est actuellement testée. Le système InControl Advice (Type- Zero Technologies, Virginie USA) a été testé chez 80 patients DT1 adultes et adolescents (> 15 ans) dans une étude contrôlée randomisée tricentrique MDI + CGM + app vs MDI + CGM pendant 14 semaines. Le dispositif comprend une app (InControl Advice) installée sur un terminal portable, qui agrège les données CGM d’un Dexcom G5, les données de dose d’insuline d’un stylo Novopen 6 ou Echo Plus (insuline Degludec), et qui propose les fonctionnalités listées dans le tableau 2(22). Cet essai visait à confirmer les résultats d’une précédente étude du même groupe, qui avait suggéré que ce dispositif permettait de réduire le temps passé en hypoglycémie et la variabilité glycémique(23). Les résultats ont été équivoques. L’analyse en intention de traiter a fourni des résultats somme toute frustrants. Il n’y a pas eu de différence intergroupe significative. Le groupe contrôle et le groupe expérimental, qui partaient d’une HbA1c de 7,68 et 7,11 %, ont amélioré ce taux de 0,3 point, tandis que le TIR s’est amélioré de 3,3 et 4,4 points. Toutefois seul le groupe expérimental a vu une amélioration significative, dans le TIR d’une part, et dans le temps passé en hypoglycémie < 60 mg/dl d’autre part. Les analyses qualitatives par questionnaires (PROM Patient Reported Outcomes Measurement) n’ont révélé aucune différence inter-groupe. En revanche, l’analyse per protocol a fourni des pistes intéressantes à creuser. Les auteurs ont divisé la population en deux groupes selon la médiane d’un score (criticable) qualitatif d’utilisation de l’application en 9 points. Il en ressort que les patients utilisateurs actifs étaient au départ plus âgés, avec une HbA1c plus basse (0,4 point), une glycémie moyenne plus basse (28 mg/dl), un TIR plus élevé (11 points), un TAR et un TBR plus bas. Sur le plan qualitatif, ces patients avaient une attente plus élevée vis-à-vis du dispositif, et préféraient viser des valeurs glycémiques plus basses. Ces utilisateurs actifs ont amélioré leur temps passé en hypoglycémie de 2 points, ainsi que le LBGI et leur score de crainte de l’hypoglycémie (questionnaire HFS)(22). Le système DailyDose® a fait l’objet d’un rapport encore plus récent à l’occasion d’une étude de type avant/après conduite pendant 8 semaines chez 25 patients DT1 adultes(24). Il s’agit d’une application iPhone agrégeant par Bluetooth les données d’un Dexcom G6, les données de dose d’insuline rapide transmises par un stylo InPen et celles d’insuline lente transmises par un capuchon Clipsulin DiabNext, et les données de prise alimentaire et d’activité physique déclarées par le patient. L’app conseille sur les doses d’insuline prandiale, sur les resucrages éventuels (évaluation du risque hypoglycémique par machine learning), et propose un ajustement hebdomadaire des doses d’insuline lente et des paramètres d’insulinothérapie fonctionnelle(25). Dans cette population plutôt restreinte dont l’HbA1c initiale était à 8,2 % et le TIR à 50,7 %, les résultats en intention de traiter n’ont pas montré d’évolution des métriques CGM. Cependant, une analyse post-hoc a montré une amélioration du TIR chez les patients respectant les recommandations du système, avec un bénéfice allant de 6,3 à 16,9 points selon la façon de définir le suivi de l’observance. Le système DBL-4Pen® (Diabeloop, France) est une application d’intelligence artificielle hébergée sur le smartphone du patient, qui a pour vocation d’être interopérable avec différents stylos ou CGM, pour l’heure avec le capuchon Mallya® (Biocorp, France) et avec le capteur Dexcom G6®. L’application propose une brique « hypo minimizer » destinée à alerter en cas de menace hypoglycémique et proposer un resucrage, une brique « meal manager » qui recommandera la dose prandiale si un repas a été déclaré (de façon quantitative ou semi-quantitative, avec un bouton repas gras), une brique « hyper minimizer » visant à préconiser des bolus correctifs interprandiaux à une fréquence réglable par l’utilisateur et tenant compte de l’insuline à bord, le tout chapeauté par un module d’auto-apprentissage qui réglera également la dose basale, les données étant consultables sur la plateforme YourLoops de télémonitoring sur le Web (figure 2). Ce système a fait l’objet d’études de simulation in silico sur une cohorte de 65 patients virtuels DT1 et suggère une capacité d’amélioration du TIR de 12 points chez des patients partant d’un TIR de 51 %, essentiellement par réduction du temps passé en hyperglycémie. DBL-4Pen va faire l’objet de deux études multicentriques en 2023, l’une chez 40 patients DT2 visant au marquage CE, l’autre chez 170 patients DT1 visant au remboursement CNAM. Nous ne disposons pas de données publiées sur le système InPen (Medtronic) comportant un stylo rechargeable destiné à être couplé avec un capteur Medtronic Guardian 4 et une app propriétaire multifonction (alerte bolus oublié, alerte hypoglycémique, calculateur de bolus et titration de basale). Ce système fait actuellement l’objet de deux études, chez l’adolescent et l’adulte.   Discussion   On notera tout d’abord que toutes les études rapportées à ce jour ont porté sur le diabète de type 1. Pourtant l’utilisation de stylos connectés chez le patient DT2 traité par multiinjection voire par insuline basale est très pertinente. À suivre. Au total, l’ensemble des résultats publiés n’est pas sans rappeler les conclusions tirées de l’utilisation de Diabeo®, un des premiers dispositifs d’aide automatisée à l’insulinothérapie par une application hébergée dans un smartphone. Une des différences principales était que le système reposait sur des glycémies capillaires et non pas sur un CGM, tandis que l’approche algorithmique ne faisait pas appel aux technologies de machine learning. Et bien sûr, il n’y avait pas à l’époque de stylo connecté. Ce système avait fait la preuve de sa capacité à améliorer l’HbA1c (d’environ 0,4 point), tant chez des patients DT1 que DT2 sous multi-injections ou pompe, mais en per protocol seulement, l’analyse en intention de traiter n’ayant pas montré de différence. La condition du succès était l’utilisation du système (au moins 1 fois par jour), ce taux d’utilisation étant de 25 % seulement, passant à 37 % chez les patients bénéficiant en plus d’une télésurveillance par infirmière dédiée(26-28). Dans une étude récente conduite chez 170 adultes DT1 randomisée en 4 groupes (traitement standard, isCGM, calculateur de bolus, isCGM + calculateur de bolus), on oserve des différences marginales en termes de TIR ou d’HbA1c, même si le groupe isCGM + calculateur de bolus est celui avec à la fois les résultats métaboliques les plus convaincants et significatifs et la plus grande satisfaction de traitement. Mais le groupe utilisateur du seul calculateur de bolus (MySugr) est aussi celui avec le plus grand taux d’abandon d’étude (39 %), en raison de l’ergonomie du dispositif(29). Le facteur usabilité/ergonomie est également celui mis en avant dans d’autres publications relatives à des systèmes élaborés d’aide à la décision n’ayant pas montré d’amélioration métabolique(30). En d’autres termes, recourir à un stylo connecté couplé à une app est porteur de promesses pour les patients se refusant à recourir à une pompe, mais le besoin d’une intervention active et durable du patient (contrairement à la boucle fermée si tant est que le lâcher-prise soit en vigueur) conditionne le succès. L’intégration de tels systèmes dans une approche télémédicale prend tout son sens, le stylo connecté étant le chaînon manquant et la dernière pièce du puzzle. La contribution de cet outil au big data diabétologique explique l’engouement des industriels de l’insuline, du CGM, et des assureurs. Enfin, l’avènement des stylos connectés suppose également la prise en compte de plusieurs aspects incontournables : la cybersécurité, la gestion des déchets médicaux, et le coût. À ce propos, des études médico-économiques commencent à apparaître en faveur de l’utilisation de ces systèmes(31).