Risque cardiovasculaire du patient diabétique de type 2 - De quoi parle-t-on exactement ?

Au-delà de l’effet protecteur controversé du contrôle glycémique sur le développement des maladies cardiovasculaires (CV) (études UKPDS, ADVANCE, ACCORD et VADT), la question de la sécurité, voire de la protection CV apportée par les traitements antihyperglycémiants utilisés en pratique constitue une question essentielle qui pourrait déterminer le choix d’une stratégie thérapeutique selon la présence ou non d’une pathologie CV préexistante chez un patient diabétique. Depuis 2008, la Food and Drug Administration (FDA), impose à tous les fabricants de nouvelles molécules arrivant sur le marché de démontrer sa sécurité d’emploi sur le plan CV, notamment en conduisant des études comparatives évaluant les événements CV majeurs, nous y reviendrons. Prévention cardiovasculaire : définitions et contours La définition du statut CV du patient s’est alors révélée être un enjeu pour le diabétologue con fronté au choix de la molécule la plus adaptée à son patient, et s’est accompagnée d’un débat autour de la notion de « prévention CV ». La prévention correspond à l’ensemble des actions mises en place pour éviter ou réduire le nombre et/ou la gravité des maladies ou des accidents. Plus spécifiquement, en pathologie vasculaire, selon les définitions données en 2004 par la Direction générale de la santé (DGS), trois stades de prévention peuvent être distingués : – la prévention primaire consiste à lutter contre des risques avant l’apparition de tout problème ; risques en termes de conduite individuelle à risque, d’environnement ou encore sociétale ; – la prévention secondaire, dont un synonyme pourrait être le dépistage, cherche à révéler une atteinte pour prévenir une maladie ou un désordre psychologique ou social ; – la prévention tertiaire vise à prévenir les rechutes ou les complications. Il s’agit d’une réadaptation médicale, psychologique ou sociale. Le Collège national des enseignants de cardiologie (CNEC) et maladies vasculaires a publié en 2012 sa propre définition de la prévention CV secondaire. Celle-ci concernerait les patients ayant déjà présenté un symptôme, une complication CV, mais aussi ceux pour lesquels une lésion athéromateuse a été découverte, regroupant ainsi la notion de prévention secondaire et tertiaire définie par la DGS. L’objectif d’une démarche de prévention secondaire était alors de diminuer le risque de récidive de la maladie et d’apparition d’une complication dans un autre territoire vasculaire. Il était également rappelé que la suppression des facteurs de risque CV restait impérative dans cette situation de prévention secondaire. Dans sa deuxième édition de 2018 (cf. 2e édition du référentiel de cardiologie pour la préparation des ECN), le référentiel du CNEC a redéfini la prévention secondaire comme étant une action engagée : 1) dans les suites d’un accident vasculaire ; ou 2) en présence de lésions vasculaires documentées, afin de réduire le risque de récidive et de ralentir la progression des lésions. La prévention primaire visait, quant à elle, à réduire l’incidence de la maladie, en dépistant et contrôlant les facteurs de risque en amont de tout accident vasculaire. Les études d’événements cardiovasculaires en diabétologie ou « CVOT » Des populations très hétérogènes dans leur description initiale du risque cardiovasculaire Ces définitions du patient en prévention CV secondaire sont à comparer aux phénotypes des patients ayant participé aux études de sécurité CV exigées par la FDA communément appelées CVOT pour « CardioVascular Outcomes Trials ». Dans la majorité de ces études, les patients étaient, selon les niveaux de risque définis par l’European Society of Cardiology dans ses récentes recommandations de 2020 (tableau 1), à haut ou très haut risque CV. L’objectif est clairement annoncé de définir une population selon son niveau de risque et non plus sur le fait que le patient ait ou non présenté un événement clinique de type infarctus, accident vasculaire cérébral ou revascularisation vasculaire. Cela représente un vrai changement dans l’appréciation du risque vasculaire du patient. De ce constat, la définition du patient en prévention CV secondaire n’est pas tout à fait la même en fonction des études CVOT. Pour certaines, les patients en prévention CV secondaire sont des patients ayant déjà présenté un événement vasculaire significatif de type infarctus, accident vasculaire cérébral, ou ayant bénéficié d’un geste de revascularisation coronaire (pontage ou dilatation avec ou sans pose de stent actif ou non), carotidienne ou des axes vasculaires ilio-fémoraux (stents, pontages, endartériectomie). Pour d’autres, elles intègrent également dans la prévention CV secondaire des patients considérés à très haut risque CV, car associant de multiples facteurs de risque de maladie vasculaire, avec des atteintes d’organes cibles telles qu’une atteinte rénale (diminution significative du débit de filtration glomérulaire [DFG] < à 60 ml/min et/ou présence d’une albuminurie significative), sans pour autant qu’ils aient présenté un événement clinique ou bénéficié d’un geste de revascularisation. Ainsi, certains critères cliniques tels que l’insuffisance cardiaque ou l’insuffisance rénale définie par un DFG < 60 ml/min ou une albuminurie sont partagés autant par des études dites de prévention primaire que de prévention secondaire. Le niveau de risque CV absolu des populations étudiées est alors susceptible de varier considérablement en fonction des critères de sélection (figure 1). Cette absence d’harmonisation des critères d’inclusion des patients dans les CVOT s’observe aisément dans les études testant la sécurité d’emploi des AR GLP-1, et dans une moindre mesure, dans les études testant les iSGLT2. La Société francophone du diabète (SFD) a résolument pris un virage en 2019 en définissant les populations à risque CV selon la présence ou l’absence d’une maladie CV avérée, et non plus sur la notion de prévention primaire ou secondaire. Elle s’est appuyée pour cela sur les données des CVOT et sur un certain nombre de critères cliniques et/métaboliques (tableau 2 et figure 2). Ces critères étaient assez proches de ceux publiés dans le même temps par les sociétés savantes européennes et américaines du diabète (figure 3). Ainsi les stratégies recommandées par les différentes sociétés savantes sont désormais en meilleure adéquation avec les données des études d’événements. La présence d’une maladie CV avérée sous-entend que les patients concernés ne sont pas seulement des patients ayant présenté un événement clinique significatif de type MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) ou un geste de revascularisation, mais aussi des patients avec une atteinte d’organe, un très haut risque CV, ou une lésion athéromateuse significative et identifiée, quel que soit le territoire vasculaire. L’ADA et l’EASD sont même allés plus loin en différenciant et en priorisant un peu plus les critères cliniques amenant à choisir entre un traitement par AR GLP-1 et un iSGLT2, notamment sur des critères de maladie rénale et/ou d’insuffisance cardiaque, et ce indépendamment des valeurs d’HbA1c initiale et d’objectifs d’HbA1c à atteindre. C’est donc sur leur pouvoir de protection cardio-rénale que les molécules du traitement du diabète sont aujourd’hui sélectionnées dans l’arbre décisionnel (algorithme ADA/EASD, figure 3), au-delà de leur degré d’efficacité glycémique et pondérale, en considérant qu’environ 15 à 25 % de la population des patients avec un diabète de type 2 présentent ces critères de haut ou très haut risque CV. Tous ces éléments différenciant les études d’événements doivent alors rendre particulièrement attentifs à la notion de nombre de sujets à traiter couramment appelé NNT pour « Number Needed to Treat », présenté comme une mesure d’efficacité, voire de puissance d’un traitement ou d’une stratégie thérapeutique versus comparateur. En résumé, le NNT associé à une étude CVOT dépend de 3 facteurs principaux, et son calcul est basé sur une méthode ajustée aux études de type « time to event » (délai entre l’entrée dans l’étude du patient et la survenue d’un premier événement de significativité clinique du critère principal d’analyse, le « MACE » en général). Ces 3 facteurs sont le risque CV absolu de la population (que conditionnent les critères d’inclusion des patients), la durée de suivi des patients dans l’étude, et le critère de jugement principal qui peut différer d’une étude à une autre. Sachant cela, il semble douteux, voire aberrant en termes d’interprétation, de vouloir comparer les NNT d’une étude à l’autre et de tenter de classifier des molécules ou des stratégies selon le NNT sur une échelle de puissance d’action. Pour une normalisation des définitions des populations à risque cardiovasculaire, une vraie comparabilité des études, et une attitude thérapeutique cohérente Sur la base de 3 études CVOT emblématiques, il est aisé d’observer que toutes ne définissent pas le patient à risque CV élevé ou en prévention secondaire de la même manière. Pourtant, pour définir une ligne de conduite thérapeutique pour la prévention CV, il conviendrait d’être en adéquation avec les caractéristiques des patients issus des études de sécurité CV. Toutes ces études recrutaient avant tout des patients à haut risque CV plutôt qu’en prévention CV secondaire. Prenons par exemple l’étude LEADER incluant 81,3 % de patients avec une maladie CV établie (« prior CVD ») et 18,7 % sans maladie CV établie. Dans le groupe « prior CVD » figuraient sans distinction des patients sans accident vasculaire clinique préalable (IDM, AVC, ou geste de revascularisation), mais âgés de plus de 50 ans, pour lesquels une scintigraphie myocardique pathologique, une échographie de stress positive, une sténose vasculaire d’au moins 50 % sur les artères coronaires, carotides ou jambières, une insuffisance cardiaque de stade 2 ou 3, ou une insuffisance rénale avec un DFG < 60 ml/min avaient été identifiés ; les proportions de patients ayant présenté ou non un accident CV clinique préalable parmi les 81,3 % de « prior CVD » restant inconnues. Il faudrait par conséquent parler de stratégie thérapeutique conduite chez des patients à haut ou très haut risque CV plutôt que de prévention CV secondaire qui crée une confusion sur la nécessité pour le patient d’avoir déjà présenté un événement clinique significatif. En effet, l’étude LEADER est souvent citée comme référence des CVOT conduits chez des patients à très haut risque CV pour plus de 99 % d’entre eux. Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME (évaluant un iSGLT2), les critères d’inclusion ont permis de recruter des patients, cette fois-ci, à « haut risque cardiovasculaire » pour 99 % d’entre eux. Certains des patients inclus présentaient seulement l’un des critères suivants : réduction de 50 % du calibre d’une artère coronaire confirmée à la coronarographie avec échec de revascularisation et test de stress ischémique positif, angor instable avec lésions vasculaires documentées, ou présence confirmée d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs définie par un indice de pression systolique < 0,9. Ainsi, a été incluse dans cette étude une proportion considérable de patients qui n’avaient pas encore présenté un événement clinique d’intérêt (comme un IDM, un AVC ou une procédure de revascularisation), mais associant uniquement plusieurs facteurs de risque CV. Plus récemment, l’étude REWIND publiée en 2019 fait référence comme étude de prévention CV chez des patients « considérés » majoritairement en prévention primaire, mais à haut risque CV. Seuls 31,5 % des patients inclus dans cette étude étaient qualifiés comme étant en prévention secondaire, car ils présentaient une pathologie CV significative définie par : un infarctus du myocarde, un AVC ischémique, un angor instable sur modifications ECG, une ischémie myocardique authentifiée en imagerie ou lors d’un test de stress, un geste de revascularisation coronaire, carotidienne ou périphérique. Rappelons que cette étude est la première démontrant la sécurité et la supériorité CV sur le critère composite habituel du MACE d’un agoniste du récepteur au GLP1 en comparaison d’un placebo dans une étude de prévention primo-secondaire où la proportion de patients en prévention dite primaire était largement majoritaire. La publication des caractéristiques des patients à l’inclusion interroge cependant. Les patients étaient recrutés et répartis en 3 catégories continues de risque CV, mais des questions persistent pour savoir exactement comment ceux de la catégorie de risque intermédiaire ont été par la suite reclassifiés : dans le groupe avec maladie CV authentifiée (31,5 %) ou dans le groupe sans maladie CV (69,5 %). Dans l’hypothèse où ils auraient été classés dans le groupe de prévention dite primaire, certains d’entre eux avaient néanmoins un risque CV élevé, proche de celui défini dans les études LEADER ou EMPA-REG, à savoir : âge > 55 ans, DFG < 60 ml/min, macroprotéinurie positive, hypertrophie ventriculaire gauche, sténose artérielle > 50 %, artériopathie des membres inférieurs selon un indice de pression systolique < 0,9. En conclusion, la population de REWIND serait beaucoup plus à risque CV que ne le laissent supposer les conclusions de l’étude. Ainsi, la démonstration apportée par les agonistes des récepteurs au GLP-1 ou par les inhibiteurs de SGLT2 sur le plan de la réduction de la morbidité, voire de la mortalité CV et/ou totale, s’applique à des patients qu’il est nécessaire d’identifier comme des patients à haut ou très haut risque CV. Définir les patients sur le niveau de risque cardiovasculaire et ne plus parler de prévention cardiovasculaire secondaire Les critères les plus communément retrouvés dans les études de sécurité CV définissent des patients à haut et très haut risque CV, notamment : – très haut risque cardiovasculaire : patients ayant déjà présenté un accident vasculaire clinique significatif (IDM, AVC ischémique ou geste de revascularisation quel que soit le territoire vasculaire) ; – haut risque cardiovasculaire : patients avec une atteinte vasculaire établie par imagerie ou test de stress ischémique, patients avec plus de 50 % de sténose artérielle dans les territoires vasculaires quels qu’ils soient, un IPS < 0,9, mais sans événement clinique préalable significatif, patients avec une atteinte d’organe définie sur le plan rénal par un DFG < 60 ml/min et/ou une albuminurie positive (patients classifiés en « prévention secondaire »). Pour tous ces patients, la question doit être posée de les traiter avec des molécules ayant fait la preuve de leur sécurité d’emploi, ou mieux encore, pour les AR GLP1 et les iSGLT2, ayant démontré leur supériorité en prévention de la survenue d’événements CV majeurs. Abandonner la terminologie de « prévention cardiovasculaire secondaire » serait un changement de paradigme qui aurait le mérite de rendre plus lisibles les groupes de populations impliqués dans des essais d’intervention thérapeutique et surtout de mieux identifier les patients qui tirent un réel bénéfice de l’intervention thérapeutique. Surtout, cela éviterait une interprétation erronée des résultats des études d’événements lorsque ceux-ci sont présentés en simple dichotomie de patients avec ou sans maladie cardiovasculaire, qui crée une confusion dans l’interprétation des données et les conclusions des études.