Revisiter la notion de diabète instable depuis l’avènement de l’insulinothérapie en boucle fermée

Un siècle après la découverte de l’insuline, certaines thématiques relatives au diabète de type 1 demeurent obscures. Il en est ainsi de la notion de diabète instable qui n’a toujours pas reçu de reconnaissance internationale faute de définition consensuelle. De fait, la variabilité glycémique est un phénomène inhérent au diabète de type 1 en soi. Définir des limites à cette variabilité est un processus arbitraire, faute de bonnes études prospectives permettant de corréler des seuils de variabilité à un impact clinique (à l’instar de la glycémie ou de la cholestérolémie). En France, les cliniciens s’accordent à retenir le diagnostic de diabète instable lorsque cette variabilité devient extrême, au point d’entraîner des événements cliniques, essentiellement hypoglycémies itératives et/ou sévères, dont le ressenti ou la fréquence altère la qualité de vie(1). Les assureurs sociaux ont poussé les cliniciens à affiner leur définition de l’instabilité glycémique. Cela a notamment permis de définir le cadre de remboursement de la transplantation d’îlots pancréatiques concrétisé en 2021(2). La même rigueur nosologique nous est demandée pour argumenter le remboursement de dispositifs technologiques (capteurs, pompes) ciblant le diabète instable. Notre propos ici est d’envisager comment l’avènement de l’insulinothérapie automatisée en boucle fermée est susceptible de rebattre les cartes en matière de définition et de parcours de soins du diabète dit instable. Outils actuels de phénotypage du diabète instable Depuis 40 ans, une bonne vingtaine d’indicateurs mathématiques de variabilité glycémique reposant sur la mesure des glycémies capillaires ont été proposés : Standard Deviation (SD), Mean Amplitude of Glucose Excursions (MAGE), Low Blood Glucose Index (LBGI), Average Daily Risk Range (ADRR), InterQuartile Range (IQR), etc. L’avènement de la me sure continue du glucose a recentré le débat sur deux marqueurs : le coefficient de variation de la glycémie (CV = SD/moyenne) et le temps passé en hypoglycémie (Time Below Range) avec deux degrés de gravité (< 70 mg/dl et < 54 mg/dl). Pour le CV, un seuil d’instabilité (CV   36 %) a été suggéré(3). Pour le TBR, le consensus international vise un TBR-70 mg/dl inférieur à 4 % et un TBR-54 mg/dl inférieur à 1 %(4). Pour ces deux indicateurs, les seuils proposés sont trop peu discriminants et non opérants pour définir un diabète instable. À l’aide de nouvelles méthodes d’analyse mathématique des données de la mesure continue du glucose, de nouveaux indicateurs de variabilité apparaissent régulièrement dans la littérature, mais ne répondent actuellement pas à la question de l’identification des patients avec instabilité cliniquement significative, faute de suivi prospectif(5,6). Quel que soit le marqueur glycémique mathématique retenu, le point de vue du patient, du professionnel de santé et du payeur s’appuie sur le retentissement clinique. Pour l’heure, on dispose de deux scores (score de Clarke et score de Gold) qui évaluent notamment le caractère non ressenti des hypoglycémies. On s’appuie également sur des événements cliniques documentables, avant tout la survenue d’hypoglycémies sévères dont la définition est consensuelle(7), de comas hypoglycémiques mettant en jeu le pronostic vital (convulsions ou accidents traumatiques), mais aussi de céto-acidoses. Mais là encore, fixer une fréquence de tels événements pour en déduire un parcours de soins spécifique présente un caractère arbitraire, reposant sur le savoir-faire médical. On met enfin l’accent sur des aspects comportementaux qui peuvent être identifiés désormais par la technologie des capteurs de glucose, des pompes ou des stylos connectés et qui peuvent contribuer à l’instabilité glycémique : fréquence des scans de capteur, durée de port des capteurs, fréquence des changements de canules de pompe, horaires des bolus par rapport aux repas, fréquence des bolus oubliés, utilisation de l’assistant bolus des pompes. L’évaluation des compétences du patient, la recherche des mésusages des outils thérapeutiques et le diagnostic éducatif sont des composantes essentielles au diagnostic différentiel entre un diabète instable vrai et une instabilité d’origine comportementale. L’encadré résume les critères soumis à la HAS pour retenir le diagnostic de diabète instable pouvant conduire à poser l’indication de transplantation d’îlots(2). Outils actuels de prise en charge du diabète instable La greffe de tissu pancréatique endocrine s’est historiquement positionnée en pionnière dans la prise en charge du diabète instable(8). Validée depuis 2018(9) et maintenant remboursée par les assureurs sociaux en France en 2021(2), la thérapie cellulaire du diabète se voit actuellement mise en balance avec des options thérapeutiques technologiques désormais validées chez des patients sélectionnés pour un diabète instable, car présentant une perception altérée des hypoglycémies et des hypoglycémies sévères. Il s’agit notamment du recours à des capteurs de glucose dans des schémas multi-injections(10) ou à des pompes à insuline avec arrêt prédictif de la délivrance d’insuline selon la glycémie(11). Dès lors, le parcours de soins actuellement préconisé face à un patient présentant un diabète authentiquement instable est de recourir d’abord à une éduca tion thérapeutique adaptée(12), puis à une approche technologique (capteurs de glucose et pompe à insuline avec arrêt prédictif), et ensuite à la thérapie cellulaire par greffe d’îlots pancréatiques en cas d’échec(13). La comparaison clinique et médicoéconomique de la pompe couplée au capteur et de la greffe fait actuellement l’objet d’un essai de phase 3 (S TABILOT) dont les résultats seront connus fin 2021(14). Apport de la boucle fermée dans la prise en charge du diabète instable Les dispositifs de délivrance automatisée d’insuline ont prouvé qu’ils contribuaient à améliorer le temps passé dans la cible glycémique optimale, à réduire le temps passé en hypoglycémie, à améliorer la variabilité glycémique, sans exposer à un risque accru d’hypoglycémie sévère(revue in 15). Dès lors se pose la question de l’intérêt de ces systèmes face à un diabète instable. Toutefois l’immense majorité des essais publiés testant des boucles fermées a exclu les patients à haut risque d’hypoglycémie sévère. Il faut souligner qu’une bonne part des algorithmes faisant fonctionner ces systèmes repose sur une modélisation prédictive de la glycémie. Le défi mathématique et conceptuel est de prétendre modéliser les glycémies d’un patient dont le profil glycémique a une présentation chaotique, ou bien a minima de mettre au point un module de commande de la délivrance d’insuline capable de respecter un impératif d’efficacité et une exigence sécuritaire. Une étude française bicentrique randomisée a récemment testé l’apport d’un système de boucle fermée spécifiquement dévelop pé pour le diabète instable (système Diabeloop DBL-hu®). Le comparateur était l’usage d’une pompe à insuline avec arrêt prédictif (système Medtronic Smartguard® 640G). Fait important, l’étude s’adressait à 7 patients sélectionnés pour diabète hautement instable, éligibles pour une greffe d’îlots mais cette dernière étant récusée pour diverses contre-indications(16). Au terme de 8 semaines cumulées avec chacun des traitements, le temps dans la cible glycémique optimale (70-180 mg/dl) était très significativement amélioré sous boucle fermée DBL-hu® (73,3 % ± 1,7 % vs 43,5 % ± 1,7 %, p < 0,0001) ; le temps en hypoglycémie (< 70 mg/dl) était réduit (0,9 % ± 0,4 % vs 3,7 % ± 0,4 %, p < 0,0001) ; les indicateurs de variabilité glycémique et la satisfaction des patients étaient également significativement améliorés (figure 1). En d’autres termes, le message est qu’une variabilité glycémique d’allure chaotique, inaccessible à une intelligence humaine et confinant à proposer une greffe en raison du retentissement clinique grave peut être très significativement améliorée par une intelligence artificielle. Cette dernière prend en compte la diversité des physiologies métaboliques observées au cours du diabète de type 1 (vitesse de digestion, durée d’action de l’insuline, gestion de la période postprandiale, prise en compte des montées glycémiques brutales, optimisation du module de prévention de l’hypoglycémie, etc. : au total 35 paramètres ajustables, contre 10 dans la boucle fermée « standard » du même industriel). Une particularité des boucles fermées de cet industriel est la gestion prédictive de l’hypoglycémie, avec un mode de secours recommandant au patient la prise quantifiée de glucides lorsque la modulation de l’insulinothérapie est prise de court(16). Une étude plus largement dimensionnée est en cours de mise en place à la demande de la HAS afin de statuer sur la prise en charge financière de ce système désormais marqué CE et utilisé à titre compassionnel chez une dizaine de patients en France depuis plus d’un an. Sous réserve de la confirmation de ces résultats à plus large échelle, il est légitime de préconiser le recours à cette boucle fermée spécifique dans le parcours de soins du patient avec diabète hautement instable, et de n’envisager une greffe d’îlots qu’en cas d’échec de cette approche. Au total, le fait que l’intelligence artificielle soit susceptible de stabiliser la glycémie de patients candidats à une greffe conduit à réviser la définition du diabète instable. L’appellation d’instabilité intrinsèque pourrait être réservée aux échecs de la boucle fermée (dans la mesure où les mésusages de cette boucle fermée ont été exclus). Conclusion ▪ Le choix thérapeutique face à un patient confronté à un diabète hautement instable s’enrichit désormais de l’option de la boucle fermée. ▪ En définitive, cette perspective efficace réduit le champ d’application de la greffe d’îlots, qui sera considérée en cas d’échec des traitements à base d’intelligence artificielle. ▪ Dès lors, la définition du diabète instable vrai pourrait correspondre à cette catégorie résiduelle. Conflits d’intérêts PYB a perçu des honoraires de conférencier de Abbott, Roche, Eli Lilly, Novo Nordisk, Sanofi, et a participé à des conseils d’experts pour Abbott, Diabeloop, Roche, Medtronic, Dexcom, Insulet, Lifescan, Eli Lilly, Novo Nordisk et Sanofi.