Diabète de type 2 : évolution sur 10 ans des recommandations thérapeutiques de l’ADA et de l’EASD

Préambule Les dix premières années du XXe siècle ont vu apparaître de nouvelles classes d’agents médicamenteux capables de réduire l’hyperglycémie chronique chez les patients ayant un diabète de type 2. Par ordre d’apparition, nous citerons tout d’abord les thiazolidinediones(1) mises à la disposition des patients diabétiques au début des années 2000, mais retirées de la pharmacopée française en 2011 ou mises en veilleuse dans d’autres pays après la métaanalyse de Nissen(2), qui avait souligné les possibles effets néfastes de la rosiglitazone. Même dans les pays où elles restent autorisées, les glitazones sont utilisées de manière plutôt confidentielle(3), la prise de poids étant l’un des éléments les plus dissuasifs. En revanche, les risques de décompensation cardiaque peuvent être évités si les sujets ont fait au préalable l’objet d’un bilan cardiologique. Plus récents, dans les années 2005, sont les médicaments dont l’action s’exerce à travers l’effet incrétine : les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase- 4 (iDPP4) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP1- RA)(4). Ces derniers ont une aura sans cesse croissante justifiée par leurs effets bénéfiques sur le plan cardiologique et basée sur leur mode d’administration qui a été considérablement simplifié avec le développement des formes hebdomadaires (dulaglutide et sémaglutide) qui se sont substituées ou se substituent aux formes bi- (exénatide) ou mono- (liraglutide) journalières. Les inhibiteurs du SGLT2 (gliflozines) agissent en diminuant la réabsorption tubulaire du glucose et en entraînant une excrétion urinaire du glucose de l’ordre de 50 g/j(5). Commercialisés depuis plus de 5 ans dans de nombreux pays, il a fallu attendre le 1er avril 2020 pour que la France (village gaulois perdu dans la « mondiosphère ») se décide enfin à autoriser la mise à la disposition de la dapagliflozine pour le traitement des diabétiques français. On se demande d’ailleurs pourquoi les autorités sanitaires françaises ont retiré les glitazones de la pharmacopée alors que ce médicament peut rendre des services dans certaines indications particulières : le traitement de la stéatose hépatique ou de la stéato-hépatite non alcoolique par exemple(6). Les principes généraux des algorithmes thérapeutiques dans le diabète de type 2 Le diabète de type 2 est l’exemple type de la maladie chronique dans laquelle le traitement doit être guidé par un objectif clair désigné sous le terme d’efficience. Elle-même est la somme de 5 composantes : l’efficacité, la sécurité, la qualité de vie, la satisfaction du patient et le coût. Ainsi, une thérapeutique qui serait efficace et sûre n’aurait aucune chance d’être commercialisée si elle altérait la qualité de vie ou si son coût était excessif. Une situation simple peut servir d’exemple. Supposons que les laboratoires pharmaceutiques n’aient jamais pu développer un analogue du GLP-1 à durée de vie prolongée et que les patients ne puissent disposer que du GLP-1 natif dont la durée de vie est de quelques minutes. Dans ce cas, le traitement devrait être administré en perfusion continue, ce qui est impensable dans le cadre d’un traitement chronique. L’efficacité est une préoccupation majeure, mais il faut savoir que tous les traitements antidiabétiques en dehors de l’insuline ne font baisser l’HbA1c que de manière relativement modeste : de 1 à 1,5 % en pourcentage de points quand ils sont prescrits en première intention et 0,7 à 1 % en deuxième intention(7). Ceci explique que les algorithmes actuels soient de plus en plus orientés vers des multithérapies précoces sauf au stade initial de la découverte de la maladie, lorsque les perturbations glycémiques sont le plus souvent encore faibles ou modestes. La sécurité est un point important, d’où la tendance actuelle à utiliser de manière préférentielle les médicaments antidiabétiques à faible risque d’hypoglycémie. Ceci explique en partie le désamour des prescripteurs pour les sulfonylurées(3), même si ces médicaments sont peu coûteux. L’insulinothérapie, traitement naturel du diabète sucré quand l’insulinosécrétion endogène résiduelle est trop altérée(9), n’obéit pas à cette logique. C’est parce que cette insulinosécrétion reste relativement préservée pendant des années(10) que les traitements insuliniques sont rarement prescrits chez un diabétique de type 2 dont on vient de découvrir la maladie. Toutefois, ils peuvent être d’emblée indispensables lorsque les désordres glycémiques inauguraux sont trop importants (en pratique une HbA1c ≥ 9,0 %). Ce cas est heureusement assez rare. Ces principes thérapeutiques généraux ont été mis en oeuvre par tous ceux qui ont élaboré des algorithmes thérapeutiques, lesquels ont évolué au cours du temps, et plus particulièrement pendant les 12 dernières années. C’est cet aspect que nous allons développer dans les lignes qui suivent, en prenant comme exemple les recommandations (« position statements ») énoncées de manière conjointe par des experts de l’American Diabetes Association (ADA) et de l’European Association for the Study of Diabetes (EASD). Évolution chronologique des position statements Elle est marquée par 3 caractéristiques : une augmentation des choix thérapeutiques, une personnalisation accrue de la prise en charge des patients et une dimension socio-économique. Ces 3 caractéristiques se traduisent par une augmentation du nombre des options et des échelons thérapeutiques. Elle est illustrée sur les figures 1, 2, 3 et 4 sous la forme d’une lecture horizontale des figures pour les options et verticale pour les échelons. Toutefois avant d’aborder les stratégies les plus récentes, il convient de rappeler brièvement le point de départ, c’est-à-dire les pratiques qui étaient encore en vigueur à la fin du siècle dernier. À cette époque, en dehors de l’insuline, 2 classes thérapeutiques se partageaient le marché : la metformine et les sulfonylurées. Classiquement il était conseillé de débuter le traitement du diabète de type 2 par la metformine quand le sujet était obèse, c’est-à-dire a priori insulinorésistant et par une sulfonylurée quand le sujet était de poids normal ou maigre, c’est-à-dire quand on suspectait une prédominance du déficit de l’insulinosécrétion endogène sur celui de la sensibilité à l’insuline. L’échec de l’un des 2 traitements en première intention conduisait à associer la classe thérapeutique restante en deuxième intention et à proposer une insulinothérapie quand la bithérapie orale s’avérait insuffisante. Le premier position statement en 2009 Dans une mise au point consensuelle établie au nom de l’ADA et de l’EASD, Nathan et coll.(11) proposent en 2009 un algorithme actualisé qui tient compte des données de l’UKPDS, de l’apparition de nouveaux médicaments (thiazolidinediones(2) et agonistes des récepteurs du GLP-1(4) et des progrès réalisés dans nos connaissances sur la physiopathologie du diabète de type 2 et de la pharmacologie des médications antidiabétiques. Pour la metformine, la redécouverte par les Américains date de 1995, grâce aux travaux de De Fronzo(7). Ce médicament apparaît d’emblée comme un traitement de première intention en se basant sur son efficacité, ses propriétés originales (freination de la production hépatique du glucose et stimulation de son utilisation périphérique) et sur sa sécurité d’emploi à condition de respecter les contreindications bien connues. De plus ce produit est peu coûteux et il a des effets cardiovasculaires bénéfiques observés dans le bras de l’UKPDS où il a été utilisé(12). Dès lors il apparaît comme la prescription de choix chez un diabétique dont on vient de découvrir la maladie. Cette recommandation reste toujours d’actualité(13) en dehors de celles préconisées récemment par un groupement de cardiologues s’exprimant au nom de l’European Society of Cardiology(14). Au-delà de la metformine, les auteurs du position statement de 2009 avaient proposé deux stratégies (figure 1). La première désignée sous le terme de « bien validée » consistait à ajouter soit une sulfonylurée, soit une insuline basale lorsque la metformine s’avère insuffisante, la dernière étape (échelon) étant le passage à une insulinothérapie intensifiée tout en maintenant la metformine. En d’autres termes, 2 options et 3 échelons. Toutefois, une deuxième stratégie à 2 options et 4 échelons, dite « moins bien validée », était proposée pour intégrer la pioglitazone et les agonistes des récepteurs du GLP-1. Comme indiqué sur la figure 1, le deuxième échelon après la metformine était soit la pioglitazone (option 1) soit l’exénatide (option 2), le troisième échelon étant soit le rajout d’une sulfonylurée à la pioglitazone dans l’option 1, soit la mise en route d’une insulinothérapie basale dans l’option 2. Le dernier et quatrième échelon était constitué par une intensification de l’insulinothérapie. Ce schéma thérapeutique un peu bancal traduisait l’incertitude du moment sur l’efficacité et l’avenir des nouvelles classes thérapeutiques : glitazones et agonistes des récepteurs du GLP-1. Figure 1. Consensus statement proposé en 2009 par l’ADA et l’EASD pour la mise en route et l’ajustement du traitement de l’hyperglycémie du diabète de type 2. L’échelon d’instauration de l’insuline basale est indiqué en jaune (d’après la référence 5). MET : metformine ; TZD : thiazolidinediones ; SU : sulfonylurées ; iDPP4 : inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 ; iSGLT2 : inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose au niveau du tubule rénal ; GLP1-RA : agoniste des récepteurs du GLP-1 Le deuxième position statement en 2012 Trois ans plus tard, Inzucchi et coll.(15) au nom de l’ADA et de l’EASD, publient un position statement préconisant une approche thérapeutique personnalisée dite « centrée sur le patient » (figure 2). Dans cette optique, les auteurs recommandent de moduler les objectifs thérapeutiques (cibles d’HbA1c à atteindre) en fonction de plusieurs paramètres : motivation du patient, risque d’hypoglycémie, durée du diabète, espérance de vie, présence de comorbidités ou de complications cardiovasculaires et ressources financières du patient. Ainsi l’objectif idéal, qui est de ramener l’HbA1c en dessous de 7 %, peut être revu à la hausse en fonction des paramètres que nous venons de lister. Par ailleurs, la modification la plus importante est une stratégie à 5 options et 4 échelons. L’un des deux principes fondamentaux de cet organigramme est de proposer dès le deuxième échelon toute la palette des médications antidiabétiques disponibles en 2012 : sulfonylurées, glitazones, inhibiteurs de la DPP-4, agonistes des récepteurs du GLP-1. Bien qu’elle soit en général réservée à une étape plus tardive, c’est-à-dire au troisième échelon, l’insulinothérapie basale apparaît dès le deuxième échelon, quand les désordres glycémiques sont d’emblée trop marqués (en pratique HbA1c ≥ 9 %). Au troisième échelon le traitement est généralement complété par un médicament qui n’a pas été utilisé au deuxième échelon, en sachant qu’il est inutile, voire déconseillé d’associer un inhibiteur de la DPP-4 à un agoniste des récepteurs du GLP-1 dans la mesure où ces 2 types de médicaments agissent par un mécanisme semblable par l’intermédiaire de l’effet incrétine(16). Figure 2. Position statement proposé en 2012 par l’ADA et l’EASD pour le traitement de l’hyperglycémie du diabète de type 2 : une approche « centrée sur le patient ». L’échelon d’instauration de l’insuline basale est indiqué en jaune (d’après la référence 15). Le troisième position statement en 2015 Trois ans après (figure 3) les mêmes auteurs(17) proposent une mise à jour de leur position statement en introduisant une stratégie à 6 options, liée à l’introduction des gliflozines (inhibiteurs du SGLT2) au deuxième échelon de l’itinéraire thérapeutique. Ainsi, toutes les classes thérapeutiques connues apparaissent dès cet échelon après la monothérapie initiale qui reste toujours la metformine. Figure 3. Position statement actualisé en 2015 par l’ADA et l’EASD pour le traitement de l’hyperglycémie du diabète de type 2 : une approche « centrée sur le patient » et introduction d’une option iSGLT2 en deuxième intention. L’échelon d’instauration de l’insuline est indiqué en jaune (d’après la référence 17). Le quatrième position statement en 2018(18) Toujours en vigueur en 2020(13), ce position statement est essentiellement basé sur le fait que 2 classes thérapeutiques, les inhibiteurs du SGLT2 et les agonistes des récepteurs du GLP-1 ont montré à partir d’essais interventionnels contrôlés et randomisés, un effet spécifique de protection cardiovasculaire en dehors et en plus de leur action sur la glycémie, c’est-à-dire sur l’exposition chronique au glucose(19-21). Cet effet spécifique les différencie des autres classes médicamenteuses (sulfonylurées, thiazolidinediones) et même, quoique dans une moindre mesure, de la metformine et de l’insuline. C’est pour cette raison que les inhibiteurs du SGLT2 et les agonistes des récepteurs du GLP-1 apparaissent comme les médicaments de choix dès le deuxième échelon quand le sujet est déjà porteur de complications cardiovasculaires ou quand il est à haut risque cardiovasculaire (figure 4). Dans le cas contraire, toutes les options restent ouvertes, mais elles sont mieux définies que dans les recommandations antérieures. Les 5 options du deuxième échelon sont indiquées sur la figure 4. En fait, elles sont beaucoup plus nombreuses si on considère que chaque option est elle-même subdivisée en 2 ou plusieurs sous-options, définies à partir du poids corporel, du risque d’hypoglycémie, du coût des médicaments, et bien évidemment du déséquilibre glycémique initial. En fait, si on compte les options offertes à l’échelon 2, elles sont au nombre de 11, traduisant le souci des auteurs de personnaliser au maximum la décision thérapeutique en fonction des critères définis dans l’introduction : efficacité, sécurité (éviter les hypoglycémies), qualité de vie, satisfaction du patient et coût. Figure 4. Approches pharmacologiques depuis 2018 du traitement de l’hyperglycémie du diabète de type 2 : standards du traitement médical du diabète publiés par l’ADA. L’échelon d’instauration de l’insuline est indiqué en jaune (d’après les références 13 et 18). L’efficacité s’exprime à la fois sur la réduction de l’exposition chronique au glucose et la prévention primaire et/ou secondaire du risque d’événements cardiovasculaires. La sécurité consiste à privilégier les médications qui ne comportent pas de risque hypoglycémique : iSGLT2, iDPP4, agonistes des récepteurs du GLP-1 (en deuxième ligne) et metformine en première ligne. La qualité de vie et la satisfaction du patient consistent à rechercher les médications qui ont le moins d’effets secondaires et qui nécessitent le moins de contrôle glycémique ou une fréquence relativement espacée des injections quand il s’agit de produits injectables comme les agonistes des récepteurs du GLP-1. À cet égard, la commercialisation des formes hebdomadaires (dulaglutide et sémaglutide) est une avancée notable(22,23). Quand l’insuline est obligatoire, les analogues lents (glargine U100) ou ultralents (glargine U300 ou dégludec) sont préférables, car leur prescription s’accompagne d’une diminution du risque d’hypoglycémie, en particulier nocturne quand on les compare aux préparations plus anciennes comme l’insuline NPH(24). Dans certains pays où la couverture des frais de santé est insuffisante, le coût des médicaments peut être un problème. C’est pour cette raison que les auteurs des recommandations ont ouvert une option où les sulfonylurées apparaissent en deuxième ligne en balance avec les glitazones, même si l’utilisation de ces 2 classes thérapeutiques a baissé au cours des dernières années(3). Conclusion ◼ Il apparaît qu’au cours de la décennie écoulée les algorithmes thérapeutiques du diabète de type 2 ont été révisés à de nombreuses reprises et se sont enrichis (figure 5). Les options offertes au patient et les échelons décisionnels sont de plus en plus nombreux. Il est probable que cette diversité ne cessera de s’amplifier avec pour contrepartie une complexité croissante. ◼ Ainsi, la diabétologie apparaît comme une spécialité à part entière nécessitant un doigté thérapeutique de plus en plus subtil où chaque patient est un cas particulier, même si des règles générales peuvent être tracées. Dans cette échelle des choix thérapeutiques, la metformine reste sur son socle, même si certains ont des velléités de renverser de son piédestal cette robuste sexagénaire(14). ◼ Il est à noter que la classe thérapeutique des inhibiteurs des alpha glucosidases, qui avaient attiré l’attention des prescripteurs à la fin des années 1990 n’est jamais mentionnée dans les recommandations de l’ADA et de l’EASD. Le même sort est réservé aux glinides, ce qui est peut-être un peu excessif. Figure 5. Schéma synoptique des grandes étapes de mises en route et d’ajustements des position statements de l’ADA et de l’EASD sur la prise en charge pharmacologique des désordres glycémiques du diabète de type 2.