Pourquoi les inhibiteurs de SGLT2 ? Quels objectifs ? Quelle surveillance ?

Pourquoi inclure les iSGLT2 dans les algorithmes ? Parmi les modifications introduites dans la version 2019 du consensus de la SFD sur la prise en charge du diabète de type 2 (DT2), l’inclusion des inhibiteurs de SGLT-2 (iSGLT2) dans les algorithmes est un changement majeur. Même si cette classe thérapeutique n’est pas encore disponible en France, il nous a paru indispensable, dans ce texte d’actualisation, de décrire sa place. Elle est commercialisée au jourd’hui dans plus de 100 pays dans le monde, et les données de la littérature permettent d’envisager pour les iSGLT2 un positionnement préférentiel chez de nombreux patients, comme cela est proposé depuis 2018 dans le consensus d’experts des sociétés européenne et américaine de diabétologie (consensus ADA-EASD), actualisé en 2019. Cette place est particulièrement développée dans les situations particulières où les patients diabétiques présentent des complications rénales ou cardiologiques, mais aussi dans les algorithmes concernant la situation commune, en l’absence de ces comorbidités. Les raisons en sont détaillées ici. Les iSGLT2 sont efficaces pour contrôler l’équilibre glycémique L’efficacité des iSGLT2 se traduit dans les études cliniques par une réduction du taux d’HbA1c de 0,5 à 0,9 % en moyenne. La baisse des taux d’HbA1c est d’autant plus marquée que le niveau de base est élevé – phénomène habituel avec tous les antihyperglycémiants – mais encore plus marqué avec les iSGLT2. En revanche, l’effet anti hyperglycémiant des iSGLT2 diminue progressivement avec la dégradation de la fonction rénale. Ces médicaments ne sont d’ailleurs pas indiqués lorsque le DFG se situe en dessous de 45 ou 60 ml/min/1,73 m2 selon la molécule considérée. Le mécanisme d’action des iSGLT2 étant indépendant de la sécrétion résiduelle d’insuline ou de son action périphérique, leur efficacité ne dépend pas de la qualité de la fonction des cellules bêta-pancréatiques ni du degré de résistance à l’insuline. En d’autres termes, à l’exception des sujets présentant une altération significative du DFG, la plupart des patients DT2 devraient être « répondeurs » à cette classe de médicaments in dépendamment de leur phénotype, sans perte d’effet à moyen ou long terme comme c’est le cas avec beaucoup d’autres antihyperglycémiants. Le consensus a donc proposé une place pour les iSGLT2 dès le stade de la bithérapie, ainsi qu’en trithérapie, une association étant possible avec toutes les autres classes médicamenteuses, y compris les injectables. Les iSGLT2 présentent d’autres avantages métaboliques Ils n’exposent pas au risque d’hypoglycémie, sauf en association à un sulfamide hypoglycémiant, au répaglinide ou à l’insuline, dont les posologies devront le plus souvent être adaptées à la baisse. Leur utilisation s’accompagne d’une perte de poids de 2 à 4 kg en moyenne, expliquée par la perte calorique secondaire à la glycosurie. Les iSGLT2 exercent aussi un effet favorable sur la pression artérielle du fait de l’augmentation de la natriurèse, avec une réduction moyenne de la pression artérielle systolique de 4,0 mmHg et de la pression artérielle diastolique de 1,6 mmHg, ainsi qu’une réduction des taux sériques d’acide urique. Les iSGLT2 présentent des avantages cardiovasculaires et rénaux Les résultats des grands essais de sécurité cardiovasculaire (CV) menés avec ces molécules chez des patients DT2 ont montré, au-delà de l’effet sur la glycémie, des résultats impressionnants en termes d’amélioration du pronostic CV, de réduction du nombre d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque et de ralentissement de la progression de l’atteinte rénale. Ceci conduit à envisager l’utilisation des iSGLT2 de façon préférentielle en cas d’insuffisance cardiaque, de maladie rénale chronique et de maladie cardiovasculaire avérée. C’est un véritable changement de point de vue dans le choix du traitement de l’hyperglycémie du patient DT2, orienté par son statut CV et rénal de façon prioritaire par rapport à l’effet antihyperglycémiant attendu. Individualisation des objectifs glycémiques Cette nouvelle prise de position « affine » les objectifs glycémiques. Il ne s’agit, bien sûr, que de repères, à moduler en fonction du profil singulier du patient et dans le cadre de la décision médicale partagée. Les objectifs d’HbA1c individualisés sont détaillés ci-dessous et résumés dans le tableau. L’objectif cible d’HbA1c pour la plupart des patients diabétiques de type 2 est un taux ≤ 7 %. Cependant un objectif plus strict, ≤ 6,5 %, peut être poursuivi quand les traitements utilisés ne provoquent pas d’hypoglycémie, ainsi que chez les femmes enceintes ou envisageant de l’être. 1. De manière générale, chez les sujets âgés, il est essentiel de minimiser le risque d’hypoglycémie, notamment d’hypoglycémie sévère, pouvant survenir sous sulfamides, répaglinide ou insuline ; le risque hypoglycémique est plus important lorsque l’HbA1c est inférieure à 7 % mais existe également si l’HbA1c est plus élevée. 2. Ces valeurs pourront être modulées en fonction du degré de fragilité et de dépendance. 3. Stades 3A : débit de filtration glomérulaire (DFG) entre 45 et 59 ml/min/1,73 m2 ; 3B : DFG entre 30 et 44 ml/min/1,73 m2 ; stade 4 : DFG entre 15 et 29 ml/min/1,73 m2 ; stade 5 : DFG < 15 ml/min/1,73 m2. 4. Diabète préexistant à la grossesse. La nouveauté est l’introduction d’une borne inférieure d’HbA1c au-dessus de laquelle se maintenir pour des raisons de prudence dans certaines situations. Pour les patients avec une espérance de vie limitée, avec une ou plusieurs comorbidités sévères, ou ayant une longue durée d’évolution du diabète (> 10 ans) et pour lesquels la cible de 7 % s’avère difficile à atteindre du fait du risque hypoglycémique, on ajoute à la cible proposée d’HbA1c ≤ 8 %, un plancher au-dessous duquel ne pas aller, proposé à 7 %, en cas de traitement par sulfamide, glinide ou insuline. De la même façon, chez les patients âgés fragiles, l’HbA1c cible proposée est ≤ 8,5 %, sans aller au-dessous de 7,5 % en cas de traitement par insuline. Ces seuils peuvent être rehaussés à 9 % et 8 % pour les patients âgés « dépendants ou à la santé très altérée », chez qui la priorité est d’éviter les complications aiguës dues au diabète (déshydratation, coma hyperosmolaire) et les hypoglycémies. Place de l’autosurveillance glycémique Le chapitre « Place de l’autosurveillance glycémique chez le diabétique de type 2 » n’est pas modifié pour les patients diabétiques de type 2 traités par mesures d’hygiène de vie, antidiabétiques oraux ou insuline basale. L’esprit de ces recommandations peut s’étendre aux patients traités par GLP-1 RA et iSGLT2, tout en rappelant que ces deux classes n’entraînent pas d’hypoglycémies (sauf s’ils sont associés à un sulfamide, à un glinide ou à l’insuline). L’intérêt de l’autosurveillance glycémique (ASG) repose sur 4 axes essentiels : l’éducation thérapeutique (ex. le patient identifie les éléments ayant un impact sur ses résultats glycémiques), les données glycémiques mesurées (ex. intérêt si HbA1c non interprétable), la motivation (ex. le patient observe ses résultats se détériorer et corrige en augmentant son activité physique) et le contact avec les acteurs de soins (ex. le médecin constate une hyperglycémie isolée au réveil et renforce de façon ciblée le traitement). L’élément nouveau depuis 2017 est la mise à disposition d’un dispositif de mesure continue du glucose interstitiel par méthode flash, permettant une autosurveillance glycémique à la demande. Ce système est indiqué en substitution de l’ASG pour les patients diabétiques de type 2 traités par insulinothérapie intensifiée (au moins 3 injections d’insuline par jour ou pompe à insuline) (système FreeStyle® Libre, Abbott, JORF n°0106 du 5 mai 2017). Il permet notamment une adaptation des doses d’insuline et une réduction du risque hypoglycémique et améliore ainsi la sécurité du traitement. La mesure continue du glucose interstitiel par méthode flash (FGM) doit s’inscrire dans une démarche d’éducation thérapeutique du patient, de formation spécifique à l’utilisation du système et d’évaluation. Comme pour l’ASG classique, il est indispensable d’organiser avec le patient les modalités de cette autosurveillance, de définir les moments, la fréquence, les objectifs et les décisions à prendre en fonction des résultats. Les résultats recueillis serviront de support de discussion entre le patient et l’équipe soignante. Avant prescription à long terme, une période d’essai d’une durée de 1 à 3 mois doit permettre d’identifier les patients capables d’utiliser le système et de tolérer le port du capteur. La prescription initiale du système ainsi que la prescription suivant la période d’essai doivent être assurées par un diabétologue ou par un pédiatre expérimenté en diabétologie.