Essais de morbi-mortalité cardiovasculaire : focus sur les lipides et les nouveaux traitements du diabète

Une autre génération de molécules anti-PCSK9 est en développement avec des molécules inhibant la synthèse des PCSK9 par ARN-interférence, tel l’inclisiran ; il restera à démontrer en particulier ses bénéfices sur les événements cardiovasculaires. En effet, une autre classe de traitements hypolipémiants qui paraissaient prometteurs, les trois premiers inhibiteurs de CETP, conçus pour élever le HDL-C n’ont pas démontré de bénéfice cardiovasculaire malgré une réduction du LDL-C. Après les résultats de FOURIER avec l’évolocumab chez des patients vasculaires stables, qui ont montré une réduction de 15 % des événements vasculaires (ECVM + angor instable + revascularisation) et de 20 % des ECVM (triple critère) après 27 mois de suivi, ceux d’ODYSSEY Outcomes sont attendus. ODYSSEY Outcomes porte sur 18 000 patients (> 40 ans) en post-SCA plus ou moins récent (< 1 an) avec un LDL-C ≥ 0,7 g/l, traités par statine à dose maximale tolérée (rosuvastatine 40 mg ou atorvastatine 40 ou 80 mg) ± ézétimibe. Cet essai diffère de FOURIER par les caractéristiques de la population incluse, le critère de jugement — décès coronaire, IDM, AVC ischémique et angor instable nécessitant une hospitalisation — et une durée de suivi un peu plus longue de 7 mois, ce qui suscite l’espoir d’un bénéfice plus large. Cibler les LDL Baisser le taux de LDL-C reste la pierre angulaire de la prévention cardiovasculaire. Ce paramètre lipidique est un facteur causal. Néanmoins, le mécanisme par lequel le LDL-C est abaissé joue un rôle important. Cette réduction est efficace à condition de réguler de manière positive les LDL récepteurs qui permettent d’épurer le LDL du plasma. Les statines et l’ézétimibe sont efficaces, de même que des résines, le régime hygiéno-diététique, la chirurgie et les i-PCSK9 qui ont la spécificité d’augmenter les LDL-R. Quand on baisse le LDLC de 50 %, on diminue l’ApoB du même ordre de grandeur. A contrario, si les inhibiteurs de la CETP ont un petit effet via les LDL-R, la réduction de l’ApoB n’est pas aussi importante ; ces agents agissent en modifiant la structure des particules LDL. La prédiction du bénéfice des traitements hypolipidémiants repose sur trois éléments majeurs : le taux de LDL-C sous statine, la durée du traitement et le risque absolu. En termes de sécurité d’emploi, il reste à dissiper plusieurs risques sous i-PCSK9 : le risque de cataracte signalé chez des patients ayant atteint un taux de LDL-C < 0,25 g/l, non confirmé dans l’étude FOURIER ; le risque de diabète chez les patients ayant un profil de syndrome métabolique ; le risque cognitif, non signalé dans FOURIER même pour des taux bas de LDL-C mais il faudra un suivi plus long pour être totalement rassuré. Le challenge actuel est le remboursement de cette nouvelle classe d’hypolipémiants en ajout de statine ± ézétimibe. Cela suppose de déterminer les catégories de patients cibles de ce traitement, sans doute en prévention secondaire (mais à quel niveau de cholestérol ?) — patients polyvasculaires, pontés, diabétiques, formes familiales hétérozygotes en prévention secondaire (lesquels ?). Une approche raisonnable consiste à identifier un seuil de risque, par exemple risque résiduel de 30 % sous statine pour 10 ans, ce qui s’applique aux patients diabétiques souvent proches de ce seuil. Cette évaluation permettrait de définir le nombre de patients à traiter. Cibler les HDL ? C’est aujourd’hui la stratégie la plus complexe et la plus controversée, après les essais négatifs des inhibiteurs de la CETP et de la niacine. Il reste néanmoins un essai basé sur une stratégie originale consistant à identifier un sous-groupe de patients susceptibles de bénéficier du traitement par un de ces agents. L’étude REVEAL, chez plus de 30 000 patients ayant un taux relativement bas de LDLC, qui n’avait pas été interrompue pour futilité en 2015. Ses résultats positifs sont surtout expliqués par la diminution du non-HDL-C et non par la hausse du HDL-C. Cibler les TG ? D’autres approches ciblant les lipoprotéines riches en triglycérides, paraissent comme la voie complémentaire la plus prometteuse. Outre les essais avec de nouveaux oméga-3, citons le développement des anti-sens dirigés contre l’ApoC3 et celui des inhibiteurs des protéines angiopoïétine-like (ANGPTL3 et 4), l’ApoC3 et les ANGPTL 3 et 4 étant des éléments majeurs dans le processus de développement des remnants athérogènes. Cette recherche ouvre une nouvelle ère en lipidologie. Quid des nouveaux antidiabétiques ? À l’issue de la recommandation de la FDA de tester la sécurité cardiovasculaire des nouveaux médicaments utilisés dans le diabète, toute une série d’essais sont apparus, neutres pour les premiers. La surprise est venue de l’essai EMPA-REG chez des patients diabétiques de type 2 ayant une maladie cardiovasculaire avérée, montrant une réduction de 14 % des événements, puis de l’essai LEADER avec une réduction de 13 % des événements cardiovasculaires, suivi d’un essai de la pioglitazone montrant une réduction du risque d’AVC ou d’IDM chez des patients ayant un antécédent d’AVC, et enfin de l’étude SUSTAIN-6 où le sémaglutide réduit d’environ 25 % les événements, principalement des AVC. Qui plus est, certains de ces traitements, empagliflozine et liraglutide, réduisent la mortalité cardiovasculaire et la mortalité totale. Ces résultats n’ont pas manqué de susciter de nombreux commentaires quant aux mécanismes pouvant expliquer ces résultats. On a peine à imaginer que l’effet sur le contrôle glycémique ait un impact aussi marqué et rapide sur la morbi-mortalité, le degré de contrôle différentiel entre les groupes traités et témoins de ces essais étant assez modeste. Pour le cardiologue, il pourrait être tentant de manier ces nouveaux antidiabétiques, actifs par voie orale, ayant relativement peu d’effets indésirables, et de les inclure dans leur arsenal thérapeutique… EMPA-REG : trop beau pour être vrai ? Dans une tentative d’interprétation des résultats de cette étude, S. Hadjadj s’est livré à un examen des critères d’imputabilité pour rechercher une relation de causalité, d’autant plus forte que la force, l’homogénéité, la spécificité et la temporalité sont plus élevées. Sur le critère principal (MACE), le différentiel entre les deux courbes d’événements est solide (HR 0,86, p = 0,04) et tiré principalement par la mortalité cardiovasculaire. L’effet sur les éléments qui composent le MACE n’est pas homogène, avec un effet négatif sur le critère AVC, un bénéfice supérieur chez les sujets âgés vs plus jeunes et chez les patients ayant une HbA1c < 8,5 % vs > 8,5 % ; en revanche, il est homogène sur les AVC. L’analyse n’est pas applicable au critère de spécificité. En termes de temporalité, la divergence entre les deux groupes apparaît dès le 3e mois pour le critère principal, signant une efficacité rapide, contrairement au liraglutide et au sémaglutide ; les courbes de décès cardiovasculaire continuent de diverger après 12-18 mois, comme celles de la mortalité toutes causes ; l’effet sur l’insuffisance cardiaque est également précoce. Étant donné la superposition des courbes d’événements dans les deux groupes empagliflozine, il semble que le bénéfice soit indépendant de la dose. Quant à la plausibilité, la responsabilité de l’effet glycémique de l’empagliflozine est mise en doute, alors que l’effet diurétique est possible mais les preuves sont insuffisantes, d’autant que les diurétiques diminuent le risque d’AVC contrairement à l’empagliflozine. Les critères rénaux sont en revanche nettement améliorés. Les données d’autres études de traitements de la classe des gliflozines, notamment la canagliflozine dans l’étude CANVAS, semblent concordantes sur les principaux critères. D’après P.-G. Steg, S. Hadjadj et M. Farnier Symposium Sanofi « Ess ais de morbi-mortalité cardiovasculaire : mise en perspectives »CODIA, Paris, mai 2017