Quels antidiabétiques privilégier pour réduire le risque d’AVC dans le diabète de type 2 ?

Quels sont les effets des antidiabétiques ? La metformine semble avoir des effets protecteurs avec une moindre incidence d’AVC notée dans l’étude UKPDS. Des études d’observation plus récentes à Taiwan ou en Chine ont confirmé une réduction du risque d’AVC sous metformine de près de 25 % par rapport au groupe témoin(1). Une étude a suggéré que les patients déjà sous metformine lors d’un AVC avaient des lésions moins sévères et un meilleur pronostic que ceux non traités, ce qui tend à suggérer un éventuel effet neuroprotecteur de cette molécule. Un excès de risque sous sulfamides Plusieurs métaanalyses récentes ont montré un surcroît de risque d’AVC sous sulfamides par rapport aux comparateurs actifs comme la metformine, les inhibiteurs de DPP4 et l’insuline(2). Cette augmentation du risque sous sulfamides a été observée à la fois en monothérapie ou en association avec d’autres agents. Des résultats similaires ont été notés dans les études d’observation, en particulier dans les vastes registres de médecine générale britannique(3). Des études expérimentales ont montré que l’inhibition du canal potassique (qui est provoquée par le sulfamide hypoglycémiant) contribue à aggraver les lésions ischémiques cérébrales chez l’animal(4). Il n’y a pas de résultats suggérant des différences ou une hétérogénéité entre les différents sulfamides vis-à-vis du sur-risque d’AVC, comme cela a pu être suggéré pour l’infarctus du myocarde. D’une manière générale, ces données incitent à éviter de prescrire les sulfamides chez des patients diabétiques à haut risque cérébro-vasculaire. Les inhibiteurs de DPP4 ont montré lors des trois essais randomisés d’intervention (SAVOR, EXAMINE et TECOS) une neutralité vis-à-vis du risque d’AVC par rapport au groupe placebo. En revanche, dans les études d’observation, le risque d’AVC était généralement réduit sous I-DPP4 par rapport aux sulfamides. L’effet des inhibiteurs de SGLT-2 sur les AVC reste complexe et débattu car nous avons principalement les résultats de l’essai EMPAREG-OUTCOME. Dans cette étude qui a noté une réduction impressionnante de la mortalité cardiovasculaire sous empagliflozine, il n’a pas été démontré de bénéfices vis-à-vis du risque cérébro-vasculaire. Il existait même une augmentation du nombre d’AVC dans le bras empagliflozine (HR 1,18, IC95% : 0,89-1,56, p = 0,26). Celle-ci serait liée à un excès d’événements survenus après la fin de la prise du traitement actif mais comptabilisés de principe dans le protocole en intention de traiter. De nombreux AVC seraient survenus après la fin de la prise de l’empagliflozine, parfois plusieurs mois après la fin de l’essai, ce qui ne plaiderait pas pour un effet délétère de la molécule. Cependant, même en ne tenant compte que des événements survenus dans les 30 jours après la fin de la prise des traitements, le risque d’AVC était plus élevé sous empagliflozine dans le sous-groupe des patients avec HbA1c élevée à l’inclusion (> 8,5 %, HR 2,13 ; IC95% : 1,21-3,74) ou ceux traités par insuline (HR 1,57 ; IC95% : 1,03-2,41), ce qui peut poser question. Ces résultats peuvent être liés au hasard ou à l’élévation de la viscosité induite par la diurèse osmotique provoquée par l’inhibiteur de SGLT-2. Seules les données des essais d’intervention en cours et des études d’observation avec les i-SGLT2 permettront de mieux apprécier l’impact de cette classe. Protection avec certains agonistes du GLP-1 Pour les agonistes du récepteur du GLP-1, deux essais d’intervention ont montré un bénéfice cérébro-vasculaire. Dans l’étude SUSTAIN-6, le semaglutide, un agoniste de longue durée d’action administré une fois par semaine pendant 2 ans a été associé à une réduction significative de 39 % du risque d’AVC non fatal (p = 0,04)(5). Dans l’essai LEADER, le liraglutide à la dose de 1,8 mg par jour administré pendant 3,5 ans était associé à une réduction non significative de 11 % du risque d’AVC. Il faut cependant noter que dans l’essai prospectif ELIXA avec le lixisenatide, un agoniste du récepteur du GLP-1 de courte durée d’action, il n’a pas été observé de tendance à une réduction du risque d’AVC, ce qui peut suggérer une hétérogénéité au sein de la classe vis-à-vis du risque CV. Les mécanismes d’un éventuel effet neuroprotecteur conférés par les agonistes du récepteur du GLP-1 impliqueraient la baisse tensionnelle (-2,5 mmHg avec le semaglutide vs placebo), la perte pondérale, un effet anti-inflammatoire et antioxydant. Des données récentes chez l’animal suggèrent que l’activation du récepteur du GLP-1 atténue l’agrégation plaquettaire et la thrombose, ce qui pourrait rendre compte en partie de la réduction du risque cérébro-vasculaire au-delà de la baisse tensionnelle et pondérale(6). En ce qui concerne l’insuline, dans l’étude UKPDS, il n’y avait pas de différences en termes d’incidence d’AVC entre le groupe traité par insuline et celui avec traitement hygiéno-diététique seul. De même, dans l’essai ORIGIN, l’effet de la glargine sur l’AVC était neutre. Dans l’étude ACCORD, il n’était pas observé de réduction du risque d’AVC dans le groupe avec une réduction intensive de la glycémie, ce qui contrastait avec la réduction du risque d’infarctus du myocarde non fatal. D’une manière générale, dans tous les essais d’intervention (ACCORD, ADVANCE, VADT) qui ont testé les effets d’une réduction intensive de la glycémie, il n’a pas été observé de réduction significative du risque d’AVC. En résumé, les effets des traitements antidiabétiques apparaissent donc hétérogènes avec un excès de risque pour les sulfamides, un effet neutre pour les i-DPP4 et l’insuline et une réduction pour la metformine et pour certains agonistes du récepteur du GLP-1. Les inhibiteurs de SGLT-2 ne semblent pas conférer de réduction du risque cérébrovasculaire malgré la diminution associée de la pression artérielle et du poids. À l’heure du traitement individualisé du diabète, il semblerait logique de mieux prendre en considération le risque cérébro-vasculaire du patient diabétique dans le choix des thérapeutiques. L’auteur déclare avoir reçu des honoraires ou des subventions de recherche des laboratoires AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Lilly, Janssen, MSD, NovoNordisk et Sanofi.