Prise en charge d’une grossesse chez une femme phénylcétonurique

On distingue classiquement des formes de gravité variable en fonction du taux de phénylalanine au dépistage : PCU typique (phénylalanine ≥ 1 200 mol/l), PCU atypique (600 à 1 200 mol/l), hyperphénylalaninémie modérée permanente (120 à 600 μmol/l)(1). Le traitement de la PCU est diététique (sauf pour les rares formes sensibles au cofacteur enzymatique BH4) avec mise en place dès la période néonatale d’un régime hypoprotidique strict contrôlé en phénylalanine. Au fil de années, avec l’évolution des connaissances sur la PCU et le devenir des adultes, la durée du régime a été prolongée et les objectifs de phénylalanine renforcés, tendant actuellement vers la notion d’un régime peu élargi poursuivi à l’âge adulte. Toutefois, la population adulte actuelle a le plus souvent arrêté le régime dans l’enfance ou l’adolescence et n’a plus de suivi spécialisé. Il est cependant nécessaire que les femmes avec désir de grossesse reprennent un régime strict en période préconceptionnelle pour prévenir l’embryofoetopathie phénylcétonurique. Un suivi métabolique et nutritionnel doit être assuré avant et pendant leur grossesse. Nous proposons à travers un cas clinique de décrire la prise en charge d’une patiente phénylcétonurique en consultation préconceptionnelle, jusqu’au postpartum. La conduite à tenir proposée repose sur des recommandations françaises de la HAS et sur l’expérience du centre de référence lyonnais des maladies héréditaires du métabolisme.   Cas clinique Mme T., âgée de 34 ans, consulte pour un désir de première grossesse. Elle présente une phénylcétonurie dépistée en période néonatale à Marseille. On ne dispose pas des données pédiatriques. La patiente a suivi un régime strict jusqu’à l’âge de 10 ans avec élargissement progressif et arrêt du régime durant l’adolescence. Elle ne prend plus de mélange d’acides aminés depuis l’enfance et a une alimentation normale. Elle n’a plus de suivi spécialisé depuis l’arrêt du régime. Elle a le Bac et une licence de lettres et travaille comme secrétaire administrative. Elle n’a pas d’antécédents médicaux particuliers et ne prend aucun traitement en dehors de sa contraception orale par pilule estroprogestative. Elle a la notion de précautions à prendre avant la grossesse, et consulte pour avoir plus d’informations, accompagnée de son mari. Son examen clinique général et neurologique est normal. Poids 63 kg, taille 1,60 m, IMC 24 kg/m2.   La patiente vous interroge tout d’abord sur les éventuels risques maternels et foetaux associés à la phénylcétonurie et leur prévention. L’hyperphénylalaninémie maternelle, quelle que soit la forme de phénylcétonurie (typique, atypique ou hyperphénylalaninémie modérée permanente), est extrêmement toxique pour l’embryon et le fœtus. Elle est responsable d’une embryofoetopathie sévère associant retard de croissance intra-utérin, anomalies du développement neurologique avec microcéphalie, retard psychomoteur sévère et malformations, en particulier cardiaques(2). Cette embryofoetopathie peut être prévenue par la reprise d’un régime pauvre en phénylalanine en période préconceptionnelle, permettant de ramener les taux de phénylalanine entre 120 et 300 μmol/l (2 à 5 mg/dl) selon les recommandations de la HAS de 2010(1) et entre 120 et 360 μmol/l (2 à 6 mg/dl) selon les nouvelles recommandations américaines(3) et européennes à paraître (ESPKU), valeurs identiques au contrôle strict de l’âge pédiatrique. Il n’existe pas de risque maternel spécifique. La prévention de l’embryofoetopathie phénylcétonurique passe donc par l’information des adolescentes sur ce risque, avec la nécessité de la reprise d’un régime strict en période préconceptionnelle, sous contrôle médical spécialisé (médecin et diététicienne connaissant la pathologie et sa prise en charge nutritionnelle). Une contraception doit être proposée aux femmes en âge de procréer pour éviter les grossesses non désirées, pour lesquelles sera systématiquement discutée une interruption de grossesse, compte tenu de la gravité de l’atteinte foetale. Le suivi régulier des adultes, encore rare actuellement, avec organisation d’une transition adolescente- adulte entre équipes pédiatrique et adulte dédiées est souhaitable pour assurer au mieux le suivi de ces grossesses.   Quel bilan doit-on réaliser au cours de la consultation préconceptionnelle ?   Outre un examen clinique complet, la consultation préconceptionnelle doit comprendre : – une enquête alimentaire détaillée précisant notamment les apports protidiques, en phénylalanine, en calcium ; – un bilan biologique métabolique et nutritionnel (encadré 1). Une majorité de patients adultes n’a plus de suivi spécialisé, ne suit plus de régime et abandonne la prise de mélange d’acides aminés, mais n’a pas pour autant une alimentation « normale », variée et équilibrée. En effet, en raison des habitudes alimentaires de l’enfance, les patients adultes conservent un régime spontanément restreint en protéines consommant peu de viande, poisson, œuf ou produits laitiers, ce qui les expose à des risques carentiels. Ainsi, outre les carences en protéines, les carences les plus fréquemment retrouvées sont les carences en calcium, en vitamine D, en vitamine B12, en acides gras poly-insaturés à longue chaîne dont EPA et DHA, en fer, zinc et sélénium(4-7). Ces carences nutritionnelles doivent être dépistées et supplémentées en période préconceptionnelle, en fonction des résultats du bilan (encadré 2). De manière systématique comme chez toute femme avec désir de grossesse, une prescription d’acide folique 0,4 mg/j doit être faite dans le cadre de la prévention des anomalies de fermeture du tube neural, à débuter au plus tard lors de la reprise du régime. Comment reprendre le régime en période préconceptionnelle ? La reprise d’un régime hypoprotidique strict peut être difficile pour un patient adulte qui a élargi son régime depuis longtemps, ne consomme plus ni aliments hypoprotidiques ni mélanges d’acides aminés. Dans notre expérience, le projet de grossesse constitue une motivation forte pour les patientes et la perspective d’une durée limitée à la grossesse rend la reprise du régime généralement assez facile. Le régime doit d’emblée être repris de manière stricte : - en excluant tous les aliments riches en protéines (viandes, poissons, œufs, lait, laitages, fromages) ainsi que les féculents et pains ordinaires ; - les fruits et les légumes sont consommés en quantité contrôlée en évitant de consommer trop fréquemment les plus riches en phénylalanine ; - en consommant à chaque repas des aliments hypoprotidiques (féculents, pain, biscuits, farine, lait , etc.) permettant de couvrir les apports énergétiques ; - en introduisant un mélange d’acides aminés sans phénylalanine, contenant des vitamines et des minéraux.   Il faut proposer, lors de la consultation préconceptionnelle, de tester différents mélanges d’acides aminés grâce à des échantillons, pour trouver celui ou ceux qui seront le mieux acceptés, en privilégiant les mélanges récents contenant des acides gras oméga 3 à longue chaîne. En effet, le régime sans poissons ne contient pas d’EPA-DHA et leur synthèse endogène à partir des précurseurs contenus dans les huiles végétales (acide alphalinolénique) est très faible. Il faut refaire si nécessaire la prise en charge à 100 % auprès de la Sécurité sociale pour permettre la délivrance et le remboursement des produits hypoprotidiques et des mélanges d’acides aminés (commandes à passer mensuellement sur prescription spécialisée auprès de l’AGEPS – pharmacie centrale des hôpitaux des Paris).   Le régime doit être conforme aux apports recommandés chez la femme enceinte et à l’équilibre alimentaire (normal d’un point de vue énergétique en respectant le pourcentage d’environ 35 % de lipides et 55 % de glucides). La bonne couverture des besoins énergétiques permet d’éviter le catabolisme protéique. Pour couvrir les besoins en protéines, les mélanges d’acides aminés doivent apporter 0,8 g/kg/jour de protéines avant la grossesse puis 1 à 1,2 g/kg jour à partir du début de la grossesse. Les besoins en calcium sont de 1 200 mg/jour durant la grossesse. Les besoins de phénylalanine sont autour de 250 à 350 mg/jour à adapter en fonction des taux de phénylalanine. Un exemple de répartition alimentaire est proposé (encadré 3). Un régime végétarien n’est pas suffisant, permettant rarement d’obtenir les taux cibles de phénylalanine (en dehors de l’hyperphénylalaninémie modérée) et est source de carences nutritionnelles dangereuses durant la grossesse.   Le régime sera surveillé et adapté par la réalisation de taux de phénylalanine sur papier Guthrie à domicile, envoyé par courrier, une semaine après la reprise du régime puis 1 fois par semaine pendant toute la grossesse.   La contraception doit impérativement être poursuivie durant toute la phase de reprise du régime et ne pourra être arrêtée pour débuter une grossesse que lorsque 4 à 6 taux hebdomadaires consécutifs de phénylalanine sont inférieurs à 300 μmol/l.   Si de nombreuses patientes atteignent les objectifs de phénylalanine dans le mois suivant la reprise du régime, certaines femmes qui perdent du poids lors de la reprise du régime, peuvent avoir des difficultés à stabiliser leur taux (catabolisme protéique). Il faut stabiliser le poids en augmentant les apports caloriques sous forme d’aliments hypoprotidiques et/ou en utilisant des mélanges d’acides aminés plus caloriques (comme le PKU Tempora).   Quel suivi faut-il programmer durant la grossesse ?   Il faut prévoir : - d’une part, le suivi obstétrical selon les recommandations habituelles. Bien qu’il n’existe pas de recommandations spécifiques, étant donné la fréquence élevée de retard de croissance intra-utérin(8), on peut recommander de renforcer la surveillance de la croissance fœtale au 3e trimestre avec une échographie mensuelle ; - d’autre part, le suivi médical de la phénylcétonurie par un médecin spécialisé et une diététicienne. On programmera une consultation après avoir obtenu l’équilibre métabolique, puis aux 1er, 3e et 6e mois. Le suivi hebdomadaire devra être réalisé par une diététicienne spécialisée qui suivra l’évolution du poids et de l’appétit, les incidents (écarts, fièvre, infections, troubles digestifs, etc.), interprétera le taux hebdomadaire de phénylalanine en collaboration avec le médecin et proposera à la patiente les ajustements diététiques nécessaires.   Suite du cas clinique Les résultats du bilan préconceptionnel de la patiente montrent sur l’enquête alimentaire des apports protidiques limités à 0,75 g/kg/jour, avec un apport de phénylalanine à 2 g/jour et des apports calciques faibles à 400 mg/jour. Sur le bilan biologique, le taux de phénylalanine est à 1 085 μmol/l sans carence en acides aminés essentiels, dont la tyrosine (45 μmol/l). On découvre une insuffisance en vitamine D (43 μmol/l) supplémentée par une ampoule d’Uvedose® 100 000 UI immédiatement puis tous les 3 mois, une carnitine totale et libre basse à 27 et 23 μmol/l, supplémentée (Levocarnil® 1 flacon matin et soir). Est prescrit en plus de l’acide folique 0,4 mg/jour. La patiente reprend son régime pauvre en phénylalanine comme décrit ci-dessus avec 3 gourdes de PKU Cooler 15/jour (45 g de protéines) lui permettant un apport protidique total autour de 0,8 g/kg/jour. Les apports en calcium sont insuffisants à 900 mg avec les gourdes et sont complétés par 1 cp/jour de calcium 600 mg (attention aux formes de calcium contenant de l’aspartam, source de phénylalanine et contre-indiquées). L’évolution des taux de phénylalanine après la reprise du régime est montrée sur la figure. La patiente arrive rapidement à normaliser ses taux de phénylalanine au bout d’un mois et on lui donne l’autorisation d’arrêter sa contraception après 5 taux normalisés. La patiente débute une grossesse rapidement après l’arrêt de sa contraception avec des taux toujours corrects (figure). Elle est revue en consultation à 1 mois de grossesse pour le suivi habituel. Elle présente alors des nausées fréquentes et a du mal à s’alimenter. Les taux de phénylalanine sont moins bons à 390-555 μmol/l. Son bilan biologique est normal. Elle a perdu 3 kg avec un poids à 60 kg depuis la reprise du régime. Figure. Évolution de taux de phénylalanine en période préconceptionnelle et durant la grossesse. Que peut-on conseiller dans cette situation ?   Les difficultés alimentaires liées aux nausées au 1er trimestre sont fréquentes et entraînent souvent une majoration des taux de phénylalanine, du fait du catabolisme protéique induit par la carence énergétique. Outre les traitements symptomatiques afin de permettre un apport calorique suffisant, il faut conseiller de fragmenter le plus possible l’alimentation (produits hypoprotidiques et mélanges d’acides aminés). Par ailleurs, pour couvrir l’augmentation des besoins en protéines et caloriques durant la grossesse, on passe chez cette patiente à 4 gourdes de PKU Cooler 15/jour pour obtenir un apport en protéine totale à 1 g/kg/jour. Il faut bien sûr rassurer les patientes sur l’absence de risque majeur d’une augmentation modérée ponctuelle du taux de phénylalanine inférieure à 600 μmol/l.   Suite du cas clinique La patiente est revue ensuite au 3e mois. Elle n’a plus de troubles digestifs et a pris 2 kg. Les taux de phénylalanine sont toujours satisfaisants (figure). L’acide folique a été arrêté. Elle prend bien ses mélanges d’acides aminés et ses supplémentations (Levocarnil®, vitamine D). Le bilan biologique est normal en dehors d’une carence martiale. On introduit 1 cp de fer 80 mg (Tardyferon®)/jour en plus. La surveillance échographique fœtale est normale. Le suivi des taux reste satisfaisant jusqu’au 6e mois où ils baissent à moins de 60 μmol/l sur plusieurs taux consécutifs. Elle est revue en consultation du 6e mois. Elle a pris 4 kg depuis la dernière consultation. L’échographie de morphologie fœtale est normale ainsi que la croissance du fœtus. Son bilan biologique reste normal.   Que faire devant cette baisse des taux de phénylalanine ?   Il est fréquent de constater une baisse des taux de phénylalanine à partir du 6e mois de grossesse environ, du fait de l’épuration de la phénylalanine par le foie fœtal. Cela entraîne une augmentation de la tolérance en phénylalanine maternelle permettant et nécessitant l’élargissement progressif des apports en phénylalanine et en protéines naturelles. On pourra ainsi progressivement en fonction des taux de phénylalanine hebdomadaire : - augmenter la consommation de fruits et légumes ; - introduire du pain et des féculents ordinaires ; - introduire une petite quantité de laitages. Il ne faut pas laisser des taux de phénylalanine trop bas de manière prolongée. Des taux < 120 μmol/l, ainsi que des taux bas de tyrosine, sont à risque de carence en acides aminés essentiels pour le fœtus et ont été associés à une augmentation du risque de retard de croissance intra-utérin(8). L’élargissement du régime est donc important, à réaliser à la fin de la grossesse pour couvrir les besoins protéiques et assurer une croissance optimale du fœtus. La supplémentation en tyrosine, qui devient un acide aminé essentiel en cas de phénylcétonurie, n’est pas consensuelle. Toutefois, on peut recommander la surveillance du taux de tyrosine sur la chromatographie des acides aminés pour dépister une carence et guider une supplémentation(8,9).   Suite du cas clinique Le 3e trimestre de la grossesse se déroule bien. Les taux de phénylalanine se normalisent et restent corrects avec l’élargissement progressif du régime (figure). La croissance fœtale est normale. La patiente accouche à 38 semaines d’aménorrhée d’un garçon de 3 kg mesurant 50 cm, PC 34 cm, en bonne santé. Elle regagne son domicile à J3. Elle choisit de ne pas allaiter. Elle arrête son régime et son taux 15 jours après l’accouchement est contrôlé à 1 380 μmol/l.   Que conseiller pour l’allaitement, la poursuite du régime et du suivi après la grossesse ? L’allaitement est possible chez une mère phénylcétonurique, qu’elle poursuive ou non son régime après la grossesse. En revanche, il est conseillé de ne pas arrêter brutalement le régime après l’accouchement, car la hausse brutale des taux de phénylalanine, favorisée par le catabolisme protéique du post-partum, peut se traduire par des troubles de l’humeur et une majoration des troubles dépressifs du post-partum. Dans notre expérience, bien que la reprise préconceptionnelle du régime s’accompagne souvent d’un mieux-être global avec amélioration de l’humeur, des capacités de concentrations, notée aussi par l’entourage familial et/ou professionnel, rares sont les patientes qui continuent le régime après la grossesse, du fait de ses contraintes, en particulier sur le plan social. Les recommandations européennes en cours vont dans le sens du maintien du régime à l’âge adulte pour maintenir des taux de phénylalanine inférieurs à 600 μmol/l. Cet objectif est impossible à respecter pour une majorité de patients adultes. De manière pragmatique, il faut obtenir les taux les plus bas possibles (au minimum < 1 200 μmol/l et si possible < 900 μmol/l). Qu’ils choisissent ou non de poursuivre un régime, il faut inciter tous les patients adultes à conserver un suivi médical spécialisé régulier pour dépister les carences nutritionnelles et les complications à long terme.   Actuellement, notre patiente est toujours suivie annuellement. Elle envisage une 2e grossesse. Elle participe à l’étude ECOPHEN, PHRC national étudiant le devenir des patients adultes français, piloté par le Pr Maillot à Tours.    Remerciements au Dr Alain Fouilhoux et à Mme Annick Perrier, diététicienne du centre des maladies héréditaires du métabolisme de Lyon, pour leurs conseils.