Analogues du GLP-1 : quoi de neuf ?

Spécificités pharmacologiques des a-GLP-1 à libération prolongée L’exénatide hebdomadaire résulte de l’encapsulement des molécules d’exénatide, permettant leur libération par diffusion puis délitement durant plusieurs semaines. Il s’ensuit une pharmacocinétique très particulière et un délai de 6-7 semaines pour obtenir l’effet maximal. L’albiglutide résulte de l’association de deux molécules d’analogue et de l’adjonction d’une molécule d’albumine. La demi-vie est de 7 jours et les concentrations efficaces sont obtenues en 3-4 jours. Le dulaglutide associe 2 molécules de GLP-1 liées au domaine Fc d’une immunoglobuline. Il suffit d’une seule injection pour obtenir des taux efficaces. À chaque injection, une concentration efficace est obtenue vers la 48e heure. La dose efficace retenue est de 1,5 mg, permettant un effet maximal sur la glycémie à jeun (GAJ) et la glycémie postprandiale (GPP), sans ajustement en fonction du poids, de l’ethnie, du sexe ou des fonctions rénale et hépatique. Par ailleurs, le site d’injection, à l’abdomen, au bras ou à la cuisse, n’influe pas sur la pharmacocinétique du produit. Dulaglutide : quelle efficacité clinique ? Le dulaglutide a été exploré dans le cadre du programme AWARD chez plus de 5 000 patients diabétiques de type 2. Globalement, le dulaglutide 1,5 mg/semaine s’est toujours montré supérieur à tous les comparateurs, hormis le liraglutide auquel il est non inférieur. Les réductions d’HbA1c variaient de 0,8 à 1,5 % selon les valeurs de départ, elles-mêmes fonction du stade de la maladie diabétique. De même, dans toutes les études, 2/3 à 3/4 des patients sont parvenus à l’objectif < 7 % avec le dulaglutide. L’étude AWARD 6 a comparé le dulaglutide 1 x/semaine vs liraglutide 1 x/j titré pendant 3 semaines, en ajout à la metformine, chez des patients diabétiques obèses (IMC 33,5 kg/m2 en moyenne). Elle a montré une efficacité équivalente entre les deux analogues, avec une tolérance équivalente et le même nombre d’arrêts de traitement. L’étude AWARD 5, prolongée pendant 104 semaines, a comparé le dulaglutide à la sitagliptine et montré une efficacité rapide et soutenue. AWARD 2 comparait, chez des patients mal contrôlés sous metformine et glimépiride, deux stratégies d’intensification par médicament injectable : dulaglutide et glargine débutée à 10 U, sans titration forcée, avec la possibilité de modifier la dose des deux ADO. Les résultats montrent la supériorité du dulaglutide sur l’HbA1c (7,28 vs 7,61 %). L’effet sur la GAJ est rapidement observé ; sur la GPP, l’effet est identique à celui de la glargine le matin et le midi, et supérieur à partir du dîner. Comparativement à l’exénatide, le dulaglutide est supérieur sur la GAJ et sur la GPP à partir du déjeuner. La perte de poids est également significative, supérieure à celle obtenue sous exénatide. Une réponse complète sur l’HbA1c et le poids a été obtenue chez 70 à 80 % des patients dans l’ensemble du programme AWARD. Les hypoglycémies sont rares, observées uniquement en association à un sulfamide. Les effets indésirables sont-ils un frein à la prescription ? Quelques études ont évalué l’effet des analogues sur la vidange gastrique. En scintigraphie gastrique, le ralentissement de la vidange gastrique sous dulaglutide est maximal au 3e jour, quelle que soit la répétition des injections, et ne varie pas en association à la metformine. Il n’y a aucune variation de la pharmacocinétique des traitements associés. Les nausées (< 20 %) sont l’effet indésirable le plus fréquent, suivies par les diarrhées (13 %) et les vomissements (7 %) ; elles sont plus fréquentes en début de traitement avec une diminution rapide avec sa poursuite audelà de la 2e semaine, sans différence de fréquence avec le liraglutide. En vie réelle, la fréquence des effets digestifs semble néanmoins surestimée. En termes de sécurité cardiovasculaire, nous disposons d’une étude ayant enregistré les paramètres de pression artérielle et de fréquence cardiaque chez des diabétiques traités par dulaglutide : la PAS diminue significativement sous dulaglutide d’environ 3-4 mmHg ; la PAD n’est pas modifiée ; la fréquence cardiaque augmente de 2-3 bpm, en particulier pendant la période de bradycardie physiologique nocturne. Aucun effet sur la conduction n’est observé. Comparativement au liraglutide, il n’y a pas de différence d’effet sur ces paramètres. Le liraglutide n’a pas d’effet significatif sur les paramètres lipidiques. En termes de sécurité d’emploi, une métaanalyse des événements adjudiqués dans 4 études de phase 2 et 6 études de phase 3 du programme AWARD a montré sur le critère ECVM + insuffisance cardiaque 26 événements dans le groupe dulaglutide vs 25 dans les groupes de comparaison, soit un hazard ratio de 0,57 (0,30- 1,10). La tendance est identique dans tous les essais cliniques de phase 3. Nous disposons déjà de l’étude ELIXA qui a conclu à la neutralité cardiovasculaire du lixisénatide. D’autres études spécifiques sont attendues : SUSTAIN pour le semaglutide, LEADER avec le liraglutide, EXSCEL avec l’exénatide hebdomadaire et REWIND pour le dulaglutide. Cette dernière étude est un peu particulière car elle a été conçue comme une étude de supériorité vs placebo chez des patients en prévention secondaire ou à haut risque. D’après B. Guerci, P. Gourdy, L. Bordier et G. Klausmann Symposium Lilly Diabète Congrès de la SFD, Lyon, 22-25 mars 2016