Inhibition de PCSK9 : quelles perspectives ?

La cible prioritaire dans la prise en charge des dyslipidémies est d’abaisser le LDL-C le plus bas possible et le plus tôt possible, car il est bien démontré que le taux de LDL-C est directement corrélé à l’incidence des événements cardiovasculaires, comme en témoignent de nombreux essais d’intervention. Ramener le LDL-C à la cible définie par les recommandations, < 1 g/l en cas de risque élevé, < 0,7 g/l en cas de risque très élevé comme chez les diabétiques et plus encore chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale (HF), s’avère souvent difficile en pratique, même avec une forte dose d’une statine puissante. En effet, la réponse individuelle au traitement par statine est variable et le traitement est souvent mal toléré. Une première stratégie complémentaire ayant démontré son intérêt est l’association statineézétimibe, qui devrait avoir une place importante chez le diabétique. Une nouvelle stratégie se profile avec les inhibiteurs de PCSK9. De l’identification de PCSK9 à son inhibition L’identification d’une mutation gain de fonction de PCSK9 dans des familles de patients avec HF, et a contrario de polymorphismes avec perte de fonction de PCSK9 associés à une protection cardiovasculaire, est à la base du développement d’inhibiteurs de cette proprotéine convertase, dont l’intérêt dépasse largement le cadre du traitement des HF par mutation de PCSK9, qui représentent < 1 % des causes d’HF. Les principales mutations identifiées concernent, en effet, le récepteur des LDL (74 %) ou l’apoB (6,6 %). Les 20 % de mutations de causes non encore identifiées justifient la poursuite des recherches génétiques. PCSK9 se clive elle-même, son prodomaine restant intact et lié à la protéine une fois qu’elle est sécrétée dans la circulation. Elle est très exprimée dans les organes impliqués dans le métabolisme du cholestérol (foie, intestin) et ses taux circulants sont variables. Sa surexpression entraîne une hypercholestérolémie essentiellement des LDL, qui passe par une diminution de l’expression des récepteurs LDL à la surface des hépatocytes. Cette régulation est de type post-transcriptionnelle, PCSK9 agissant plutôt comme une « chaperonne » vis-à-vis du récepteur LDL ; elle se lie à son récepteur extramembranaire, sans le dégrader mais en bloquant son recyclage. Les statines, quant à elles, augmentent l’expression des récepteurs LDL mais aussi PCSK9, si bien que cette dernière est un frein à l’action des statines, d’où l’intérêt d’associer à la statine un blocage de PCSK9. Les deux tiers des effets hypocholestérolémiants des inhibiteurs de PCSK9 s’exercent au niveau hépatique, le reste concernerait d’autres tissus. L’inhibition de PCSK9 n’est apparemment pas associée à une augmentation du risque de diabète. En effet, une étude cas-témoins chez des sujets de la cohorte DESIR n’a pas montré d’association entre une mutation perte de fonction de PCSK9 et un trouble de la régulation du glucose. La stratégie la plus aboutie pour bloquer PCSK9 a consisté à élaborer des anticorps monoclonaux ciblant la protéine circulante (alirocumab, évolocumab). D’autres stratégies sont envisagées utilisant des oligonucléotides de type SiRNA ou visant la maturation de PCSK9 au niveau intracellulaire. L’alirocumab (Praluent®) entraîne une baisse d’environ 60 % du LDL-C. Les essais de morbi-mortalité sont attendus impatiemment d’autant que des travaux sur des modèles de souris humanisées ont montré une régression des plaques d’athérome, voire leur disparition complète sous bithérapie par statine + inhibiteur PCSK9, la diminution des plaques étant parfaitement corrélée à la baisse du LDL. HF, un modèle de patients à haut risque L’HF hétérozygote est la maladie génétique autosomique dominante la plus fréquente (1/200 à 250 naissances), bien qu’elle soit sous-diagnostiquée, faute de l’évoquer systématiquement en cas d’antécédents familiaux d’événements cardiovasculaires précoces, un cholestérol total franchement augmenté chez l’adulte ou l’enfant, une maladie coronarienne prématurée, des dépôts lipidiques. Les critères du Dutch Lipid Clinic Network — antécédents familiaux ou personnels d’événements cardiovasculaires précoces et/ou d’hypercholestérolémie ; présence de xanthomes, xanthélasmas, arc cornéen ; taux de LDL-C réparti en 4 catégories (≥ 3,30 g/l ; 2,50-3,29 g/l ; 1,90-2,49 g/l ; 1,55-1,89 g/l) — permettent de classer les patients en plusieurs catégories : forme familiale probable, certaine, etc. La recherche d’une mutation fonctionnelle du récepteur des LDL, de l’apo B ou du gène PCSK9 aura un intérêt pour confirmer le diagnostic, dépister la maladie chez les apparentés et pour la recherche. Le risque cardiovasculaire chez les patients HF est d’autant plus important que la prise en charge est tardive. Les statines en ont bouleversé la prise en charge, à condition de dépister très tôt et de traiter dès l’adolescence, ce qui n’est pas encore le cas majoritaire. Toutefois, des données récentes indiquent que, malgré une prise en charge agressive, les patients HF gardent un risque résiduel majeur (x 2 à 3 comparativement à la population générale), la moitié des décès étant dus à des causes cardiovasculaires. Cependant, le risque lié aux formes familiales est variable, en raison du polymorphisme génétique qui nuance l’expression biologique ; ainsi la conjonction de plusieurs anomalies génétiques peut diminuer le risque (par exemple une HF sans augmentation de la Lpa est moins à risque). C’est pourquoi, les analyses génétiques sont indispensables pour affiner les recherches. Les traitements par statine, associée à l’ézétimibe, voire à une résine permettent d’abaisser de 50 à 70 % le LDL-C, mais les taux initiaux étant très élevés, il est difficile d’atteindre les taux cibles de < 1 g/l ou < 0,7 g/l (21 % dans la cohorte des Pays-Bas ; 15 % conservent un LDL-C > 1,6 g/l sous traitement intensif). Tous les espoirs aujourd’hui se tournent vers les inhibiteurs de PCSK9. Dans les études ODYSSEY HF I et HF II, l’alirocumab, à la dose de 75 mg ou 150 mg SC toutes les 2 semaines, a permis d’atteindre les objectifs de LDLC (< 0,7 g/l) chez 60 à 68 % des patients ; 40 % des patients inclus ont nécessité une augmentation de dose à 150 mg/2 semaines, le doublement de la dose permettant d’atteindre une baisse supplémentaire de 14 % du LDL-C. Les nouveaux développements thérapeutiques en lipidologie ont ouvert la voie à la maîtrise des formes familiales, permis de mieux comprendre le métabolisme du cholestérol et, au-delà, montrent que l’on peut atteindre dans des délais très courts des taux très bas de LDL-C, apparemment sans effet délétère ni signal de risque. D’après B. Cariou, M. Farnier et F. Schiele Symposium Sanofi CODIA, Paris, février 2016