De bonnes raisons pour associer les traitements chez le DT2

Chez le diabétique de type 2, la déficience des cellules β ne permet pas à l’organisme de répondre à la diminution de l’insulinosensibilité par une augmentation de la sécrétion insulinique. L’insulinorésistance est le plus souvent liée à une obésité centrale qui n’épargne pas le foie et le pancréas. Il s’y ajoute une perte de l’effet incrétine, d’où une diminution de la réponse insulinique postprandiale et une augmentation de la production hépatique de glucose. Les médicaments incrétines sont susceptibles d’améliorer la fonction β. La perte de poids ainsi que les insulinosensibiliseurs (metformine et glitazones) s’adressent à l’insulinorésistance. Nous ne disposons pas encore de thérapeutiques ciblant spécifiquement la production hépatique de glucose, après des essais infructueux avec des inhibiteurs enzymatiques et faute d’antagonistes du glucagon ayant fait leurs preuves. En revanche, il est possible de restaurer la fonction incrétine avec les inhibiteurs de DPP-4 et les agonistes du GLP-1. Enfin, plus simplement, les inhibiteurs de SGLT-2 qui ciblent l’hyperglycémie devraient aussi avoir leur place. La chirurgie bariatrique en exemple Le bypass gastrique permet une diminution massive du poids et peut entraîner une rémission du diabète. En cela, il est beaucoup plus efficace que n’importe quel traitement médical intensif. Plusieurs mécanismes ont été avancés pour expliquer ces résultats, notamment la restriction calorique qui augmente l’insulinosensibilité, l’arrivée plus rapide des nutriments dans le grêle, la sécrétion accrue de GLP-1 et de PYY par les cellules L du grêle distal, d’où une augmentation de la sécrétion d’insuline, et l’amélioration de la sensibilité à l’insuline des tissus périphériques consécutive à la perte de poids. Comment se comparent les approches thérapeutiques disponibles ? Le régime très strict permet une amélioration très nette de l’équilibre glycémique chez les patients DT2 nouvellement diagnostiqués, mais les diabétiques anciens n’ont qu’une chance sur deux de parvenir à un tel résultat et de la maintenir dans le temps. Malgré ses bénéfices, l’insulinothérapie est bien souvent associée à des hypoglycémies et à une prise de poids. Les agonistes du GLP-1 utilisés seuls ne permettent pas de normaliser le métabolisme du glucose. Ainsi, l’administration prolongée de liraglutide, même à très forte dose (3 mg) dans l’étude SCALE, chez des patients obèses et diabétiques de type 2, n’a pas permis de normaliser la glycémie, malgré la perte de poids (Davies M et al. JAMA 2015 ; 314 : 687- 99). La potentialisation de l’effet incrétine par les agonistes du GLP-1 ne suffit pas pour contrôler la glycémie, même si ces thérapeutiques augmentent la réponse des cellules β dont la sensibilité est diminuée chez le diabétique. Au-delà des associations de la metformine avec les i-DPP-4 et les a-GLP-1 qui ont montré leur effet bénéfique sur le contrôle glycémique, d’autres associations sont possibles. En combinant l’effet des a-GLP-1 à ceux de l’insuline basale qui agit directement sur le foie et les tissus périphériques, il est possible d’éviter les hypoglycémies et de neutraliser la prise de poids consécutive à l’intensification du traitement insulinique, tout en amplifiant l’action hypoglycémiante du traitement. L’association d’inhibiteur SGLT-2 à un a-GLP-1 ou un i-DPP-4, chacun ayant un mécanisme complémentaire (indépendant de l’insuline pour le premier et dépendant de l’insuline pour les seconds) pourrait aussi s’avérer intéressante. Elle permettrait notamment de contrebalancer l’augmentation de la sécrétion de glucagon sous l’effet des i-SGLT-2 grâce à l’effet inverse du GLP-1. Les premiers résultats obtenus avec ces diverses combinaisons semblent prometteurs. Grâce à leurs effets complémentaires, ils permettent de mieux contrôler le métabolisme glucidique en évitant la prise de poids qui elle-même accentue l’insulinorésistance. D’après J. Holst Symposium AstraZeneca, EASD 2015, Stockholm