Hyperlipidémie : la voie des i-CETP toujours active ?

La CETP (cholesteryl ester transfer protein) est impliquée dans une voie alternative de transport du cholestérol, permettant l’échange d’esters de cholestérol entre les HDL et les LDL/VLDL, qu’elle enrichit en cholestérol. Le cholestérol sera ainsi transporté jusqu’au foie pour y être métabolisé. Cette voie pourrait être responsable de plus de 50 % de l’élimination des esters de cholestérol. Son potentiel athérogène est probablement très élevé en cas d’hypertriglycéridémie. Un rationnel fort Le rationnel pour inhiber la CETP repose sur des données expérimentales et humaines. Par exemple, les animaux ayant une faible activité en CTEP, tels la souris et le rat, montrent un profil de lipoprotéines favorable (forte augmentation des HDL, peu de VLDL et de LDL) et développent rarement d’athérosclérose. Le blocage de l’activité CETP chez des animaux ayant de fortes concentrations de cette protéine et une propension au développement rapide de l’athérosclérose, se traduit par un ralentissement du développement de ces lésions. Chez l’homme, certains polymorphismes affectant la CETP ont été associés à une réduction de son activité avec une légère augmentation des HDL et une moindre incidence des événements cardiovasculaires. Inversement, une augmentation de l’activité de la CETP a été associée à une augmentation des événements cardiovasculaires (étude EPIC Norfolk). Les inhibiteurs de la CETP modifient le profil lipidique : nette augmentation du HDL (de près de 100 %), diminution du LDL (de près de 40 %) et faible diminution des triglycérides. Toutefois, les essais cliniques de phase 3 réalisés avec les deux premiers inhibiteurs chez l’homme n’ont pas montré de bénéfice sur les événements cardiovasculaires. Par exemple, dans l’étude ILLUMINATE ayant évalué le torcétrapib chez des patients à haut risque cardiovasculaire, un excès d’événements et de mortalité a été observé dans le groupe torcétrapib malgré une réduction de 70 % du LDL-C et une augmentation de 25 % du HDL-C. Le dalcétrapib, inhibiteur plus faible de la CETP, évalué dans un autre essai, n’a montré aucun effet sur les événements cardiovasculaires. Des échecs qui s’expliquent La négativité des essais menés avec les premiers inhibiteurs de CETP ont mis en lumière la complexité des particules HDL, très hétérogènes, comportant différentes sous-classes, susceptibles de contenir près d’une centaine de protéines différentes, et impliquées non seulement dans le métabolisme cardiovasculaire mais aussi dotées de propriétés antiinflammatoires, antioxydantes, antithrombotiques. On en est venu à considérer que le cholestérol transporté par les particules HDL n’est pas un marqueur de substitution adéquat du mécanisme d’action de ces lipoprotéines. L’interruption artificielle d’une voie d’épuration du cholestérol des tissus vers le foie pourrait ne pas être une bonne façon d’abaisser la cholestérolémie, alors que l’augmentation du HDL-C induite par l’interruption de la voie CETP pourrait produire des HDL dysfonctionnelles. Malgré tout, les particules de HDL produites par l’inhibition de la CETP sont capables de réduire la charge en cholestérol tissulaire, comme l’a démontré l’étude ILLUSTRATE ; elles conservent des propriétés anti-inflammatoires ; chez l’animal, l’excrétion du cholestérol est également augmentée. Une explication aux résultats négatifs des essais cliniques sur les critères durs est venue de la mise en évidence d’une augmentation de la pression artérielle chez les patients traités par le torcétrapib, corrélée à une activation du système rénine-angiotensine- aldostérone. Cet effet, indépendant de l’inhibition de la voie CETP, n’a pas été retrouvé avec les autres inhibiteurs de CETP. Dans l’essai Dal-Outcomes, il n’a pas été mis en évidence de modification du LDL-C, et la population de l’essai n’était peutêtre pas optimale. Dans l’étude ILLUMINATE, les patients dont les taux de HDL ont le plus augmenté sous traitement ont présenté le moins d’événements cardiovasculaires et, dans l’étude ILLUSTRATE, une régression des lésions d’athérosclérose a même été observée sous traitement.   Il faudra donc attendre les résultats des études en cours avec les deux autres inhibiteurs de CETP, REVEAL avec l’anacétrapib et ACCELERATE avec l’evacétrapib, pour confirmer ou infirmer les effets potentiels de cette nouvelle classe thérapeutique sur les lésions athérosclérotiques. D’après J.M. Mostaza Symposium Lilly, EASD 2015, Stockholm