i-SGLT2 : une nouvelle voie thérapeutique dans le DT2

L’inhibition des SGLT2 a fait la preuve de son efficacité sur le contrôle glycémique, auquel s’ajoute une baisse de poids et de la pression artérielle, notamment. Cette efficacité est limitée par la fonction rénale. Chez les diabétiques dont la fonction rénale est altérée (< 60 ml/min), l’inhibition des SGLT2 ne produit pas le plein effet recherché bien qu’il persiste un certain degré de glycosurie, lié à la dégradation de la fonction rénale. En pratique, le traitement n’est pas indiqué si le DFG est < 45 ml/min. Une diminution de l’albuminurie est observée sous traitement i-SGLT2, qui pourrait augurer d’un effet protecteur rénal, mais à démontrer sur le long terme. Chez les diabétiques, il est reconnu que la dégradation de la fonction rénale se déroule en plusieurs phases, le stade précoce étant marqué par une hyperfiltration, associée à une augmentation de l’angiotensine II et de l’aldostérone. En limitant la réabsorption tubulaire proximale, il est possible que les i-SGLT2 puissent réduire l’hyperfiltration. Il a ainsi été montré, chez des diabétiques de type 1 normotendus, normoalbuminuriques mais hyperfiltrants, une normalisation de la filtration rénale sous i-SGLT2. La diminution de la volémie sous traitement n’est pas seule responsable de la baisse de pression artérielle observée, de 4/2 mmHg en moyenne. La diminution initiale du volume plasmatique s’estompe avec le temps. Plusieurs mécanismes pourraient intervenir, dont la responsabilité reste à déterminer : l’effet de la perte de poids, l’effet natriurétique (transitoire), une augmentation de la production de NO, un resetting du baroréflexe. Effets métaboliques L’effet des i-SGLT2 sur l’HbA1c est d’autant plus important que les valeurs initiales étaient élevées. La glycémie à jeun est significativement diminuée sous traitement quelle que soit la modalité d’utilisation en mono-, bi- ou trithérapie ; un effet est également observé sur la glycémie postprandiale, comme l’ont montré des études en ajout de l’insuline et chez des patients non diabétiques. En clinique, il est intéressant de noter que l’effet hypoglycémiant des i-SGLT2 est observé quels que soient les traitements antidiabétiques associés et les schémas thérapeutiques. Une perte de poids s’associe à l’effet hypoglycémiant, correspondant à la perte calorique de 300 à 400 kcal/j. Cette perte s’effectue principalement aux dépens de la masse grasse. Au bout de quelques mois, la perte pondérale s’arrête et le poids se stabilise, malgré la persistance de la glycosurie. Une modification des paramètres lipidiques est observée sous traitement : selon les molécules utilisées, augmentation de 5 à 10 % du LDL-C, associée à une baisse des triglycérides de 0 à 9 % et à augmentation du HDL-C de 7 à 9 %. Les effets secondaires sont essentiellement des mycoses génitales, touchant surtout les femmes, non sévères, peu récidivantes et survenant dans les 4 premiers mois de traitement. La déplétion volumique initiale peut être responsable de déshydratation et d’hypotension, en particulier chez les sujets âgés. En termes de sécurité cardiovasculaire, une métaanalyse des essais de phases 2b et 3 de la dapagliflozine n’a pas montré d’augmentation du risque. Une étude spécifique avec la dapagliflozine, DECLARE-TIMI 58, est en cours qui inclut plus de 17 000 patients suivis durant 4 à 5 ans. Autres perspectives La diminution des excursions glycémiques postprandiales observées sous traitement par i-SGLT2 pourrait être mise à profit chez le diabétique de type 1, dans l’espoir d’amoindrir leur effet délétère sur l’inflammation et d’améliorer l’équilibre glycémique et pondéral. Des études sont en cours avec les i-SGLT2, en particulier avec la dapagliflozine. D’après J.-M. Halimi et B. Vergès, lors d’un symposium AstraZeneca : « Inhibiteurs du SGLT2 : une nouvelle voie dans le traitement du diabète de type 2 » Congrès de la SFD, Bordeaux, 24-27 mars 2015