CODIA : quoi de neuf en cardiologie ?

Lipides : deux gagnants pour un perdant Le perdant est le daracetrapib, un inhibiteur sélectif de Lp-PLA2 (lipoprotein-associated phospholipase A2), une protéine enzymatique sécrétée par les leucocytes et exprimée dans les plaques athérosclérotiques, soupçonnée d’être impliquée dans le transport intimal des LDL et, par là même, dans le processus d’athérogenèse. Ces soupçons étaient renforcés par un travail regroupant près de 80 000 patients ayant participé à des études prospectives, où un lien avait été démontré entre l’activité de cette enzyme et le risque de mortalité cardiovasculaire (Lancet 2010 ; 375 : 1 536-44). L’essai SOLID-TIMI 52 a comparé chez environ 13 000 patients ayant fait un syndrome coronarien aigu (SCA) le daracetrapib au placebo en plus des traitements usuels pendant 2,5 ans en moyenne et conclut à une absence totale de bénéfice (JAMA 2014 ; 312 : 1 006- 15). Le premier gagnant est l’alirocumab qui inaugure une nouvelle classe d’hypolipémiants, les inhibiteurs de PCSK9. Le programme ODYSSEY a évalué l’alirocumab en injection sous-cutanée toutes les 2 semaines, d’une part, chez des patients ayant une hypercholestérolémie familiale, d’autre part, chez des patients à haut risque cardiovasculaire. ODYSSEY Long Term qui regroupe plus de 2 400 patients, répondant à l’un ou l’autre de ces critères et recevant par ailleurs la dose maximale tolérée de statine, montre une diminution très significative du LDL-C (61 % comparativement au groupe placebo ; p < 0,0001) à 24 semaines ; à 52 semaines, la valeur moyenne de LDL-C est de 0,50 g/l. Surtout, on observe une diminution significative des événements adjudiqués (décès cardiaques, IDM, AVC, angor instable), sans sur-risque d’effets indésirables. Longtemps attendus, les principaux résultats d’IMPROVE-IT ont été présentés au congrès de l’AHA. Associé à une statine (simvastatine 40 mg), l’ézétimibe, qui bloque l’absorption intestinale du cholestérol, permet une baisse supplémentaire de 20 % du LDL-C comparativement à la même statine. L’étude a inclus environ 18 000 patients (dont un quart étaient diabétiques), inclus 5 j environ après un SCA, suivis au minimum 2 ans. Chez ces patients dont le taux basal de LDL était très bas (0,95 g/l), l’association ézétimibe/simvastatine permet d’atteindre des taux d’environ 0,50 g/l de LDL. La réduction du risque du critère principal (décès cardiovasculaires, IDL, AVC, revascularisation coronarienne ou angor instable) est de 6,43 %, celle des IDM de 13 %, des AVC de 14 % et des AVC ischémiques de 20 %. Les diabétiques tirent particulièrement profit de l’association. L’étude confirme le bien-fondé des stratégies d’abaissement maximal du LDL-C dans les populations à haut risque. Une petite révolution dans l’insuffisance cardiaque Le LCZ696, une nouvelle molécule combinant un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) et un inhibiteur de la néprilysine, vient de démontrer sa supériorité comparativement à un inhibiteur de l’enzyme de conversion chez des malades insuffisants cardiaques. La néprilysine (endopeptidase neutre) a, entre autres, pour effet de dégrader le BNP, mais aussi l’angiotensine et l’endothéline 1. La double inhibition exercée par le LCZ696 permet de maintenir les concentrations plasmatiques de BNP, ce qui entraîne une vasodilatation et est bénéfique pour la fonction rénale. L’essai PARADIGM a inclus 8 500 patients insuffisants cardiaques à fraction d’éjection altérée, randomisés pour recevoir LCZ696 ou énalapril après une phase de run-in sous énalapril. Sur le critère mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque, le LCZ696 réduit le risque de 20 % (p = 0,000002) ; la réduction du risque de décès cardio vasculaire est de 20 %, celle de la mortalité toutes causes de 16 % et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 21 %. Les diabétiques tirent autant de bénéfice de ce traitement que les nondiabétiques. Le seul effet indésirable est le risque d’hypotension. Ces résultats sont tellement spectaculaires qu’ils pourraient conduire à revoir la stratégie de traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection altérée où le LCZ696 pourrait se substituer aux IEC. Fin de partie pour l’aleglitazar ! L’idée de combiner les effets agonistes des PPAR a et g avait tout pour séduire la communauté des diabétologues et des cardiologues. L’aleglitazar est un puissant agoniste de ces deux récepteurs qui non seulement diminue les taux d’HbA1c, mais aussi améliore les paramètres lipidiques. D’où l’essai AleCardio ayant inclus plus de 7 200 patients diabétiques de type 2 au décours d’un SCA. Au terme d’un suivi de 2 ans, l’aleglitazar n’a pas permis de diminuer la survenue du critère principal (décès cardiovasculaire, IDM ou AVC non fatals) comparativement au placebo, malgré une amélioration significative de l’équilibre glycémique ; le bilan lipidique est en demi-teinte : baisse des triglycérides, augmentation des HDL mais aussi des LDL. En outre, une prise de poids de 3-4 kg est survenue sous aleglitazar, de même que des oedèmes périphériques et une insuffisance cardiaque, plus fréquemment que sous placebo (JAMA 2014 ; 311 : 1 515-25).