Prise en charge du patient diabétique avec insuffisance rénale chronique au stade de prédialyse

Définition et classification de la MRD La MRD est définie par la présence pendant ≥ 3 mois de marqueurs d’atteinte rénale ou d’une baisse du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) en dessous de 60 ml/min/1,73 m2. Les marqueurs d’atteinte rénale peuvent être des anomalies morphologiques (détectées à l’imagerie), histologiques ou biologiques (microalbuminurie, protéinurie, hématurie, leucocyturie, etc.). La MRD est classée en 5 stades de sévérité selon le niveau de DFG (tableau 1). *Si protéinurie clinique, ajouter suffixe (p). **Marqueurs d’atteinte rénale : microalbuminurie, protéinurie, hématurie, leucocyturie, ou anomalies morphologiques ou histologiques, ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plus de 3 mois. DFG : débit de filtration glomérulaire calculé selon la formule MDRD. Mécanismes physiopathologiques de la MRD La physiopathologie de la MRD repose sur trois facteurs : métaboliques, hémodynamiques et génétiques (figure 1)(2,3). L’hyperglycémie conduit à la formation de produits de glycation avancée (AGE) et de radicaux libres. Ces derniers vont entraîner la production de cytokines pro-inflammatoires et de facteurs de croissance cellulaire et vasculaire, avec comme résultante une expansion de la matrice mésangiale aboutissant à une glomérulosclérose se révélant par une albuminurie. L’hyperglycémie stimule également la production d’oxyde nitrique qui entraîne une dysfonction endothéliale associée à une hyperfiltration. Enfin, l’activation du système rénine-angiotensine- aldostérone (SRAA) induit une augmentation de la pression intraglomérulaire qui contribue à la progression de la MRD. Figure 1. Modèle physiopathologique de la maladie rénale diabétique. AGE : advanced glycation end-products ; ROS : reactive oxygen species ; PKC : protéine kinase C ; NO : oxyde nitrique ; SRAA : système rénine-angiotensinealdostérone ; TGFb : transforming growth factor bêta ; VEGF : vascular endothelial growth factor ; MCP1 : monocyte chemotactic protein-1 ; DFG : débit de filtration glomérulaire.   Prise en charge thérapeutique de la MRD en prédialyse La prise en charge en prédialyse des patients atteints d’une MRD devrait être conceptualisée selon un processus dynamique qui requiert un contrôle actif des facteurs de risque cardiovasculaires, un traitement des complications inhérentes à la MRD, un ajustement médicamenteux, une préservation du capital veineux, ainsi qu’un volet informatif et éducatif. Quand adresser à un néphrologue ? La collaboration avec les néphrologues est souhaitable dès l’apparition d’une insuffisance rénale qui sera dépistée par le généraliste et le diabétologue (voir plus loin). Le néphrologue peut alors être mis à contribution pour répondre aux questions suivantes : l’insuffisance rénale est-elle réellement en rapport avec le diabète ? Est-elle irréversible ? Y a-t-il encore de la place pour des investigations et pour un ou des traitements à visée étiologique ? Ces questions se posent surtout en présence d’une anamnèse atypique sur l’évolution de la néphropathie, telle qu’une ancienneté du diabète de moins de 5 ans, l’absence de rétinopathie, la présence de signes extrarénaux non liés au diabète (Rapport des experts de l’ALFEDIAM et de la société de néphrologie sur la prise en charge des diabétiques urémiques, 1999). Informer le patient des méthodes de suppléance et le préparer à la technique qui semble la plus adaptée Dès lors que le DFGe devient ≤ 60 ml/min/1,73 m2, il faut informer le patient des différentes modalités de suppléance de l’insuffisance rénale : hémodialyse, dialyse péritonéale et transplantation rénale. Il est recommandé d’initier l’épuration extrarénale lorsque le DFG est compris entre 10 et 15 ml/min/1,73 m2, sans attendre les signes cliniques de la toxicité urémique. La décision finale sur le choix du mode de dialyse tiendra compte des indications et des contre-indications relatives ou absolues de chacune des méthodes et des aspirations du patient. En l’absence de contre-indication, une greffe rénale doit impérativement être proposée et peut même être réalisée de façon préemptive, c’est-à-dire sans passage par l’étape de dialyse. Chez le diabétique de type 1, la greffe simultanée d’un pancréas doit être envisagée, pour autant que le patient ne présente pas de comorbidités cardiovasculaires majeures. Dans ce contexte, la référence précoce au néphrologue permettra d’évaluer rapidement la faisabilité de cette double greffe. Dès lors, il conviendra d’éviter le recours à la transfusion de produits sanguins afin de limiter les risques d’immunisation anti-HLA qui pourraient compromettre le projet de transplantation. Tout diabétique atteint de néphropathie doit être informé précocement de la nécessité de protéger son capital artério-veineux. Concrètement, les ponctions veineuses (et les perfusions) doivent être réalisées uniquement au dos des mains et sont contre-indiquées aux bras et avant-bras. L’abord vasculaire, si l’hémodialyse et envisagée, doit être réalisé plusieurs semaines, voire plusieurs mois avant le début du traitement dialytique afin de tenir compte de la durée de maturation indispensable. Prise en charge du diabète en cas de MRD  La prise en charge du diabète en cas d’atteinte rénale est délicate à plusieurs égards et peut constituer un véritable challenge (encadré 1). Les objectifs glycémiques chez un diabétique avec IRC Pour le KDOQI (2005), les objectifs sont : - glycémie à jeun < 140 mg/dl (7,8 mmol/l) ; - glycémie postprandiale < 200 mg/dl (11,1 mmol/l) ; - HbA1c comprise entre 6 et 7 %. Une valeur de 8 % reste acceptable chez le diabétique de type 2 âgé. Selon les recommandations de la HAS 2013, l’objectif d’HbA1c est de 7 % jusqu’au stade 3 et 8 % à partir du stade 4 d’IRC. Prise en charge du diabète de type 2 Mesures hygiéno-diététiques Chez les patients obèses, la perte de poids est susceptible de ralentir la progression de la maladie rénale chronique en améliorant les paramètres métaboliques(4). Les aliments à index glycémique bas sont privilégiés. L’apport protidique alimentaire doit être modérément limité (0,8 à 1 g/kg/j). Un régime pauvre en protéines comporte un risque de malnutrition au vu du catabolisme protéinique déjà majoré par le déficit en insuline, sachant que les phénomènes de dénutrition sont par ailleurs fréquents en insuffisance rénale chronique. Les apports en sodium, en potassium et en phosphore sont réduits(5). La pratique quotidienne d’un exercice modéré et soutenu est également recommandée. Antidiabétiques non insuliniques Le choix sera porté sur des médicaments non ou faiblement métabolisés par le rein ou sur des thérapeutiques à métabolites peu actifs (tableau 2). DFG : débit de filtration glomérulaire ; SU : sulfonylurées ; GLP1 : glucagon-like peptide-1 ; DPP4 : dipeptidyl-peptidase- 4. *Faible risque. L'insulinorésistance est une anomalie universelle et précoce dans la MRD (figure 2). Ainsi, la poursuite de la prescription des biguanides à dose réduite est parfaitement légitime ; toutefois, il convient d’interrompre ces médications lorsque le DFG devient < 30 ml/min. Figure 2. Mécanismes physiopathologiques de l’insulinorésistance au cours de la maladie rénale chronique. Les sulfamides à longue durée d’action ne doivent pas être considérés en première option. La préférence doit être accordée à ceux à courte durée d’action dont le glipizide et la gliquidone. Les glinides, insulinosécréteurs de demi-vie courte, confèrent un plus faible risque d'hypoglycémie en cas d’altération de la fonction rénale. L’utilisation des inhibiteurs des alpha-glucosidases (acarbose) n’est pas recommandée en cas d’IRC, surtout dans les stades 4 et 5. De même, la prescription des glitazones, retirées du marché français, n’est pas recommandée au stade d’IRC terminale. Les inhibiteurs de la DPP4 sont trop récents pour que l’on dispose de grandes séries chez les patients insuffisants rénaux. Les données sont essentiellement pharmacocinétiques, montrant qu’il n’y a pas de modification significative de la pharmacocinétique pour des DGF > 60 ml/min. Pour des DFG inférieurs à ce seuil, une adaptation thérapeutique (moitié de la dose) est souvent nécessaire, exception faite pour la linagliptine qui, grâce à son mécanisme d’excrétion, ne nécessite aucun ajustement de la posologie, quel que soit le stade évo lutif de la MRD(5,6). Les analogues du GLP-1 (exénatide, liraglutide) ont une excrétion rénale minime, par conséquent aucun ajustement thérapeutique n’est nécessaire tant que la clairance de la créatinine est > 30 ml/min ; l’arrêt s’impose lorsqu’elle est inférieure à ce seuil. L’insulinothérapie n’a aucune contre-indication en cas d’atteinte de la fonction rénale. Les analogues de l’insuline présentent un intérêt potentiel chez les patients ayant une MRD, avec un risque d’hypoglycémie réduit par rapport aux insulines humaines. Chez le diabétique de type 2, il est recommandé d’instaurer d’abord un analogue lent en basale le matin ou le soir et d’adjoindre si besoin un analogue rapide avant un ou plusieurs repas (basal-bolus). La dose totale d’insuline est réduite de 25 % pour une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 50 ml/min et de 50 % pour une valeur < 10 ml/min, soit une dose moyenne de 0,25 U/kg/j(5). Prise en charge du diabète de type 1 Les mesures hygiéno-diététiques et l’insulinothérapie sont la pierre angulaire de la prise en charge du diabète de type 1. Un schéma optimisé de type basal-bolus utilisant les analogues reste indiqué mais, lors du passage en dialyse, l’adaptation quotidienne des doses est plus difficile du fait de l’alternance des jours avec ou sans dialyse. La pompe à insuline apparaît donc comme une alternative thérapeutique intéressante chez certains patients. La dose totale d’insuline est réduite de 25 % pour une clairance de la créatinine comprise entre 10 et 50 ml/min et de 50 % pour une valeur < 10 ml/min, soit une dose moyenne de 0,4 à 0,5 U/kg/j(5). Soins des pieds L’association diabète et atteinte rénale est un facteur de risque majeur de « syndrome de pied diabétique » et d’amputation. De ce fait, une attention particulière doit être portée aux pieds des patients présentant cette association diabète et néphropathie, notamment au stade d’insuffisance rénale terminale. Prise en charge des facteurs de comorbidité cardiovasculaire Un patient diabétique avec atteinte rénale est à très haut risque vasculaire. La mortalité liée aux événements cardiovasculaires est 3 fois supérieure chez le diabétique en IRC, comparé au sujet non diabétique(7). La correction des comorbidités associées et la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaires sont primordiales, de même que la recherche d’une ischémie myocardique silencieuse et l’exploration par écho-Doppler des vaisseaux du cou. Contrôle de la pression artérielle et de la protéinurie Les recommandations françaises (HAS), européennes (ESH/ESC) et britanniques (NICE) ont retenu une cible de 130/80 mmHg pour la pression artérielle chez les patients insuffisants rénaux(8). Un bon contrôle tensionnel permet de ralentir la progression de l’atteinte rénale. Cependant, une baisse trop importante de la pression artérielle peut être délétère, particulièrement chez les patients ayant déjà présenté une maladie coronaire ou vasculaire avérée(8). Le traitement antihypertenseur de choix au cours de la néphropathie diabétique est un bloqueur du SRAA (IEC ou ARAII), en raison de son efficacité antihypertensive et antiprotéinurique. En effet, le niveau de protéinurie est associé à la vitesse de progression de l’IRC et sa diminution sous IEC ou ARAII permet de ralentir l’évolution vers le stade 5. Un régime alimentaire modérément désodé (6-8 g/j) est recommandé pour favoriser l’action néphroprotectrice de ce traitement. Un traitement associant plusieurs antihypertenseurs est souvent nécessaire pour obtenir la cible tensionnelle souhaitée. Les diurétiques (thiazidique si DFG > 30 ml/min ou diurétique de l’anse si le DFG est < 30 ml/min) ou les antagonistes calciques à longue durée d'action peuvent être utilisés en 2e intention. Le double blocage du SRAA (IEC + ARAII) n’a pas montré d’avantage supplémentaire dans l’étude ONTARGET(9). Cette association est actuellement très controversée car certaines métaanalyses nous ont alertés sur la possibilité d’un sur-risque tumoral alors que d’autres articles fournissent des résultats divergents(10,11). Contrôle du bilan lipidique La dyslipidémie est hautement prévalente chez les patients avec MRD et contribue à un risque élevé de morbimortalité cardiovasculaire. Les statines constituent le traitement hypolipémiant de choix chez ces patients. L’objectif de LDL-C est < 1 g/l. Dans les stades 1 et 2 de la MRD, toutes les statines peuvent être prescrites sans ajustement. En cas de MRD stades 3, 4 ou 5, il est nécessaire d'adapter les doses, sauf pour l'atorvastatine(12). Récemment, l’étude SHARP a montré que la baisse du LDL-C par une association simvastatine et ézétimibe (inhibiteur spécifique de l’absorption intestinale de cholestérol et de phytostérols) est bénéfique chez les patients en IRC, avec une diminution substantielle du risque d’événements cardiovasculaires majeurs. Cette étude ne permet cependant pas de déterminer l’apport spécifique de l’ézétimibe par rapport à la statine, puisque l’essai ne comprenait pas de groupe avec une monothérapie par statine(13). Arrêt du tabac Le tabac modifie l’hémodynamique intrarénale en augmentant le tonus sympathique et la résistance vasculaire rénale. L’arrêt du tabac pourrait ralentir la progression de l’atteinte rénale des diabétiques. Traitement antiagrégant plaquettaire Peu d’études randomisées contrôlées, menées à large échelle, ont évalué les bénéfices d’un traitement antiagrégant plaquettaire chez les insuffisants rénaux en prévention primaire. Pour le moment, les recommandations sont d’introduire l’aspirine à faible dose (75 mg/j), dès lors que le risque cardiovasculaire est défini comme très élevé ; il s’agit alors des objectifs de prévention secondaire. Il est à noter que l’IRC peut entraîner un défaut de l'adhésivité et de l'agrégabilité plaquettaire. De plus, l’aspirine majore le risque déjà élevé d’ulcère ou de gastrite chez l’IRC. Une attention particulière doit donc être portée aux patients à haut risque hémorragique. Prise en charge des complications inhérentes à la MRD   Correction de l’anémie Le traitement de l’anémie chez un diabétique avec atteinte rénale obéit à une stratégie bien définie. Son objectif est de maintenir le taux d'hémoglobine entre 10 et 12 g/dl(14). En effet, un taux > 13 g/dl semble augmenter le risque d’événements cardiovasculaires(14,15). Il faut toujours s'assurer de l'absence de cause associée d'anémie pouvant relever d’un traitement propre. Ainsi, une carence martiale par perte sanguine occulte, une carence en vitamines B9 ou B12, ou un syndrome inflammatoire doivent être systématiquement recherchés et traités avant la prescription d’érythropoïétine (EPO). Une supplémentation martiale est prescrite si la ferritinémie est < 150 mmol/l. En cas de persistance de l’anémie, la prescription d'érythropoïétine humaine recombinante est justifiée. Correction des anomalies du métabolisme phosphocalcique La présence d’une hyperparathyroïdie secondaire impose l’évaluation de la carence en vitamine D et si besoin une substitution vitamino-calcique. Il faut éviter de trop inhiber la production de PTH pour maintenir un turnover osseux suffisant, d’autant que l’IRC entraîne une résistance de l’os à la PTH. Lorsque l’insuffisance rénale progresse, une restriction en phosphates est nécessaire, associée ou non à la prescription d’un chélateur(16). À côté des sels calciques (carbonate calcique et acétate calcique), des composés ne contenant ni aluminium ni calcium sont aujourd’hui largement utilisés. Il s’agit principalement du sevelamer (Renagel®) et du carbonate de lanthanum (Fosrenol®). Correction de l’acidose métabolique L’acidose métabolique doit être compensée en raison de ses effets néfastes nutritionnels et osseux (bicarbonate de sodium si les réser ves alcalines sont < 22 mmol/l). Prise en charge de l’hyperuricémie L’hyperuricémie doit également être corrigée par la diminution des apports en purines voire l’instauration, lorsqu’elle est symptomatique, d’un inhibiteur de l’uricosynthèse (allopurinol)(16). Vaccination Si le patient n’est pas déjà immunisé il doit, par ailleurs, être précocement vacciné contre le virus de l’hépatite B. Du fait de la mauvaise réponse vaccinale liée à l’IRC, un protocole d’administration à double dose peut être recommandé et la qualité de l’immunisation devra être vérifiée par le dosage de l’Ac anti-HBs. La vaccination antigrippale annuelle et le vaccin antipneumococcique polysaccharidique 23-valent (PPV- 23, Pneumovax) sont également recommandés, avec un rappel unique à 5 ans pour le PPV-23(17). Perspectives thérapeutiques Dans l'arsenal des nouvelles thérapeutiques actuellement en cours d’évaluation, on peut citer : Les anti-inflammatoires et les antioxydants : la méthyl bardoxolone (RTA 402), une molécule dont la structure est proche de certaines prostaglandines, exerce une activité antioxydante, anti-inflammatoire et inhibe indirectement le TGFß. Les résultats issus de l’étude BEAM en termes d’amélioration de la fonction rénale étaient très prometteurs(18). Cependant l’étude BEACON incluant des diabétiques de type 2 ayant une MRD stade 4 montre que la bardoxolone ne réduit pas le risque de progression vers l’IRT ni la mortalité cardiovasculaire. L'étude a été interrompue prématurément en raison de l’augmentation du risque des événements cardiovasculaires(19). Les inhibiteurs de la formation des AGE : la pyridoxamine est un dérivé de la vitamine B qui aurait une action inhibitrice des AGE. Sa place dans le traitement de la MRD reste à évaluer par des études prospectives. Les glycosaminoglycanes (sulodexide) auraient une action antiprotéinurique via surtout le maintien de la perméabilité sélective de la paroi glomérulaire. Cependant, les résultats issus des différentes études sont divergents. Les antagonistes de l'endothéline. Les anticorps monoclonaux tels que l’anticorps anti-TGFb et l’anticorps anti-CTGF (connective tissue growth factor). Dépistage de la MRD Ce dépistage a pour but d’éviter ou de retarder le passage au stade terminal de l’insuffisance rénale et de réduire les complications associées, principalement cardiovasculaires. Le dépistage de la MRD repose sur l’estimation du DFG (DFGe), réalisée à partir du dosage de la créatininémie, et sur la mesure de l’albuminurie réalisée à partir d’un échantillon d’urine aléatoire, et dont le résultat est exprimé sous la forme d’un ratio albuminurie/créatininurie (RAC). La mesure de l’albuminurie doit se dérouler en dehors des situations qui peuvent s’accompagner d’une protéinurie transitoire fonctionnelle (infection, fièvre, exercice physique intense, hypertension mal contrôlée, décompensation diabétique ou cardiaque, etc.). Un résultat positif requiert un second examen de confirmation (figure 3). Figure 3. Stratégie de dépistage de la maladie rénale diabétique. RAC : rapport albuminurie/créatininurie ; DFG : débit de filtration glomérulaire; ND : néphropathie diabétique ; PA : pression artérielle ; SRAA : système rénine-angiotensine-aldostérone. *Diabète de type 1 : annuellement chez les personnes atteintes de diabète depuis plus de 5 ans. Diabète de type 2 : au moment du diagnostic de diabète et annuellement par la suite. Prévention de la MRD Les grandes études d’intervention (DCCT pour le diabète de type 1 et UKPDS pour le diabète de type 2) ont montré qu’un traitement intensif du diabète réduisait le risque de micro- et macro-albuminurie par rapport à un traitement conventionnel(20,21). En prévention secondaire, la lutte contre les facteurs de progression (tabagisme, mauvais contrôle tensionnel, régime hyperprotidique, médicaments néphrotoxiques, etc.) est primordiale. L’effet néphroprotecteur d’un bloqueur du SRAA (IEC ou ARAII) a été démontré dans de nombreux essais cliniques, tant sur la réduction de la protéinurie que sur le pronostic rénal au long cours. Il est recommandé d’introduire un bloqueur du SRAA en cas de microalbuminurie et de PA > 135/75 mmHg. En présence d’une microalbuminurie avec PA normale et inversement en cas d’hypertension artérielle sans microalbuminurie, les niveaux de preuve pour l’introduction d’un tel traitement sont moindres mais ces thérapeutiques sont tout de même suggérées.  Conclusion La maladie rénale diabétique est une pathologie dont la prévalence augmente et qui reste grevée d’une morbi-mortalité importante. Une prise en charge globale et multidisciplinaire lors de la période de prédialyse permet d’en améliorer significativement le pronostic. L’encadré 2 résume les principes généraux de cette prise en charge. L’éducation impliquant le patient et son entourage reste primordiale. Liens d’intérêts :  • M. Kamoun ne déclare aucun lien d’intérêts pour ce travail. • M. Hazzan ne déclare aucun lien d’intérêts pour ce travail. • P. Fontaine déclare : participation à des boards scientifiques pour les laboratoires Novo, Lilly, Sanofi, GSK, MSD et Boehringer ; participation à des essais cliniques pour les Laboratoires Novo, Lilly et GSK ; EPU et symposia avec les laboratoires Novo, Lilly, Sanofi, MSD, Takeda, Novartis, Boehringer, AstraZeneca et BMS. Aucun lien d’intérêt pour ce travail.   Références sur demande à la rédaction : biblio@axis-sante.com