Sulfamides et cœur : les nouveaux challenges

Le préconditionnement ischémique est un phénomène permettant au myocarde de résister aux effets délétères de l’ischémie. Découvert chez l’animal après de brèves périodes d’occlusion coronaire, il se décompose en deux périodes, un effet précoce et un effet tardif. Il peut aussi être déclenché par l’hyperoxie, l’étirement du myocarde, l’accélération du rythme cardiaque, l’augmentation de la température et certains stimuli chimiques ou pharmacologiques. Chez l’homme, certaines données attestent de son existence, telles que la moindre positivité de la 2e épreuve d’effort comparativement à la 1re chez le coronarien. Tous les sulfamides ne sont pas équivalents L’effet de préconditionnement passe principalement par les canaux potassiques, en particulier le canal Ik, qui est activé par la baisse de la concentration cellulaire en ATP. Ce même canal permet l’adaptation de la sécrétion insulinique au niveau du pancréas. Dans le cœur, il permet au myocarde de réagir à une ischémie en raccourcissant le potentiel d’action aux fins de sauvegarder la cellule. Ces canaux potassiques sont liés à des récepteurs des sulfonylurées. La sensibilité des canaux potassiques pancréatiques et cardiaques diffère selon les sulfamides hypoglycémiants. Elle est très proche pour des molécules comme le tolbutamide, le répaglinide et le gliburide, si bien que le blocage des canaux potassiques peut avoir des conséquences délétères pour le myocarde. En revanche, le gliclazide agit à des concentrations très différentes sur les canaux pancréatiques et cardiaques et ne bloquerait pas les canaux ATP-dépendants myocardiques, donc la protection contre l’ischémie, mécanisme important compte tenu de la fréquence des pathologies cardiaques chez le diabétique. Le diabète est considéré comme une maladie cardiovasculaire à part entière. En effet, le risque de mortalité de cause cardiovasculaire est doublé et ce risque augmente dès que la glycémie excède le seuil de normalité. Le pronostic cardiaque d’un diabétique en postinfarctus est beaucoup plus péjoratif que celui d’un non-diabétique, le risque de mortalité étant accru de plus de 70 % à 5 ans. Ce surrisque est en grande partie lié aux perturbations métaboliques et aux facteurs de risque, qui impactent sur le risque athérothrombotique. Ces facteurs de risque (HTA, dyslipidémie, obésité, maladie rénale) sont généralement associés. À titre d’exemple, sur les 2,5 millions de patients traités pour un diabète en France, seuls 18 % ne reçoivent qu’un médicament antidiabétique. Étant donné leur risque cardiovasculaire particulièrement élevé, qu’ils aient ou non déjà développé une complication, les patients diabétiques nécessitent une prise en charge globale et multifactorielle. Études cliniques : pourquoi des résultats contradictoires ? Une idée préconçue issue des études d’observation veut que les sulfamides aient des effets délétères sur le cœur. Ainsi, l’étude observationnelle réalisée au Royaume-Uni en médecine générale auprès de 90 000 patients montre que les diabétiques traités par sulfonylurées ont un risque d’infarctus du myocarde significativement plus élevé que ceux traités par d’autres antidiabétiques oraux. Il existe d’autres études observationnelles ou cas-témoins sur de petits effectifs, qui ne confirment pas de sur-risque lié à la prise d’un sulfamide, mais ces études ont un faible niveau de preuve et ne font pas le distinguo entre les différentes molécules. Nous disposons en revanche de deux études prospectives randomisées, dont les résultats sont plus crédibles. Dans l’étude UKPDS, aucune différence n’a été mise en évidence entre les 3 bras de traitement (glibenclamide, chlorpropamide et insuline) sur la mortalité et les complications cardiovasculaires. Dans l’étude ADVANCE qui comportait plus de 5 000 patients par bras de traitement, le traitement intensif à base de gliclazide a permis une diminution des complications microangiopathiques comparativement au traitement standard ; il n’a pas été observé d’effet défavorable du gliclazide sur le risque d’infarctus ou de mortalité cardiovasculaire. La différence entre les résultats d’études observationnelles et d’essais contrôlés est peut-être à rechercher dans le type de molécule sulfamidée. Ainsi, une analyse détaillée de l’étude Fast-MI, en fonction du sulfamide utilisé chez les patients diabétiques, a montré un surcroît de mortalité chez les sujets traités par le glibenclamide. Il en est de même dans une analyse du registre danois portant sur plus de 100 000 diabétiques suivis durant 9 ans qui montre que le traitement par gliclazide ne modifie pas le risque cardiovasculaire chez les patients, que ces derniers aient ou non un antécédent d’infarctus du myocarde, alors que les autres sulfamides ont un effet défavorable. Il est donc possible que l’effet délétère des certains sulfamides, tel le glibenclamide, soit lié à l’abolition du préconditionnement ischémique. Les dernières recommandations communes SFD/SFC pour la prise en charge des patients après un syndrome coronaire aigu stipulent qu’il est possible de réintroduire un sulfamide, à l’exception des molécules de 1re génération et du glibenclamide qui sont déconseillés. D’après P. Henry (Paris), N. Danchin (Paris) et B. Vergès (Dijon) Symposium Servier « Sulfamides et cœur : les nouveaux challenges »