Des analogues du GLP-1 d’action longue en développement

Une technique d’encapsulation de l’exénatide dans des microsphères polymériques (élaborées par une technique de coacervation d’acide lactique et d’acide glycolique) a permis de mettre au point une forme d’action longue, administrée en injection hebdomadaire (Bydureon®), en cours de développement dans le programme d’études DURATION. L’intérêt de la longue demi-vie de cette nouvelle forme d’exénatide semble dépasser le seul avantage du rythme d’administration. DURATION-1 est un essai randomisé de non-infériorité comparant l’administration d’exénatide en injection hebdomadaire (Bydureon®) à celle d’exénatide en injection biquotidienne chez 296 diabétiques de type 2 (naïfs de tout traitement ou recevant déjà un ou plusieurs antidiabétiques oraux). À l’inclusion, le taux moyen d’HbA1c était de 8,3 %, la GAJ de 1,6 g/l, le poids de 102 kg. Au terme des 30 semaines de l’étude, la baisse du taux d’HbA1c était plus importante dans le groupe Bydureon® (-1,9 % vs -1,5 % ; p = 0,0023), un plus grand nombre de patients atteignait l’objectif d’HbA1c < 7 % (77 % vs 61 %, ; p = 0,0039) et la GAJ était davantage améliorée (-41,5 mg/dl vs -24,6 mg/dl ; p < 0,0001). La perte de poids était équivalente dans les 2 groupes. Une phase d’extension de l’étude en ouvert sur 4 ans a montré le maintien de l’efficacité du Bydureon® à long terme : HbA1c -1,7 % par rapport au taux initial, HbA1c ≤ 7 % chez 55 % des patients. Par ailleurs, les effets indésirables, essentiellement digestifs (nausées, vomissements, diarrhée) et cutanés locaux aux points d’injection, s’estompent au fil des mois. La supériorité du Bydureon® DURATION-2 comparait Bydureon® à la sitagliptine et à la pioglitazone chez des patients diabétiques de type 2 traités par metformine et insuffisamment équilibrés (HbA1c 8,5 % en moyenne). Après 26 semaines, le taux d’HbA1c était amélioré dans les 3 groupes, avec une baisse significativement plus importante dans le bras Bydureon® (-1,5 %) que dans les bras pioglitazone (-1,2 %) et sitagliptine (-0,9 %). La perte de poids était supérieure avec le Bydureon® (-2,3 kg) qu’avec la sitagliptine (-0,8 kg), le groupe pioglitazone ayant un gain pondéral (+2,8 kg). Il n’y a pas eu d’hypoglycémie sévère. Dès lors, quelle sera la place des analogues du GPL-1 d’action longue dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 quand ceux-ci seront sur le marché ? Les recommandations actuelles concernent les analogues du GLP-1 d’action courte. L’ADA et l’EASD recommandent les analogues du GLP-1 en 2e ligne, après échec de la metformine, associés à celle-ci, ou en 3e ligne lorsque la bithérapie est insuffisante. La HAS les propose également en bithérapie ou en trithérapie mais en introduisant des paramètres supplémentaires qui sont l’IMC et l’écart de l’HbA1c par rapport à l’objectif. Au vu des résultats des essais DURATION, Bydureon® pourrait être proposé en 2e ligne, associé à la metformine ou en 3e ligne en plus d’une bi- ou trithérapie orale. L’administration hebdomadaire devrait améliorer l’acceptation du traitement par les patients, comme cela a été montré dans une enquête en vie réelle. Quant à la sécurité cardiovasculaire de Bydureon®, l’étude EXSEL, incluant 14 000 patients, a débuté en 2010 et devrait apporter une réponse à cette question d’ici 2017.   Des profils glycémiques différents La demi-vie des analogues du GLP-1 conditionne non seulement leur schéma d’administration mais aussi leurs effets cliniques. Les formes d’action longue, en permettant une concentration en plateau du principe actif, gomment le ralentissement de la vidange gastrique observé avec celles d’action courte, et agissent davantage sur les sécrétions basales de glucagon (qu’elles freinent) et d’insuline (qu’elles stimulent). Les premiers sont plus actifs sur les glycémies à jeun (GAJ), les seconds sur les excursions postprandiales. D’après J.-P. Benoit (Angers), D. Raccah (Marseille) et A. Scheen (Liège, Belgique) Symposium AstraZeneca et BMS « Agoniste du GLP-1 et innovation thérapeutique »