Deux nouveaux traitements du diabète développés par Sanofi

Lixisénatide, un analogue prandial du GLP-1 Les analogues du récepteur du GLP-1 sont volontiers classés en deux catégories. Les analogues du récepteur du GLP-1 à longue durée d’action (tels que le liraglutide ou l’exénatide en injection hebdomadaire) et les analogues du récepteur du GLP- 1 à courte durée d’action, dits « prandiaux », dont fait partie le lixisénatide (comme l’exénatide en deux injections quotidiennes). Dans le cas des analogues du récepteur du GLP-1 non prandiaux, la diminution de la glycémie concerne principalement la glycémie à jeun (GAJ) davantage que la glycémie postprandiale tandis que les analogues du récepteur du GLP-1 prandiaux exercent un effet prédominant sur la glycémie postprandiale. Administré au long cours à raison d’une injection quotidienne de 20 μg, le lixisénatide (Lyxumia®) se caractérise ainsi par une demi-vie courte (3 heures). L’effet sur la glycémie postprandiale serait en grande partie lié au ralentissement de la vidange gastrique lié à cette demi-vie courte, auxquels s’ajoutent les effets métaboliques sur les cellules bêta pancréatiques du lixisénatide. Une étude présentée lors de ce congrès sous forme de poster a validé cette hypothèse. Les auteurs, J. Meier et al. (P-896), ont analysé les données de deux essais randomisés contrôlés versus placebo du programme clinique GetGoal, qui évaluent le bénéfice d’une association de lixisénatide chez des diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés sous traitement par sulfonylurés ± metformine ou par metformine seule. Les patients ont été classés en quartiles selon l’état de leur fonction β-pancréatique (mesurée par le rapport C peptide/glucose). Les résultats montrent que la fonction pancréatique est étroitement corrélée à la durée du diabète et au degré du contrôle glycémique. Au bout de 6 mois de traitement par lixisénatide, la glycémie à jeun et l’HbA1c sont réduites sans différence significative entre les quartiles. En revanche, l’effet du traitement par lixisénatide sur la glycémie postprandiale est inversement corrélé avec l’état de la fonction pancréatique. L’efficacité du lixisénatide sur la glycémie postprandiale est ainsi plus importante chez les sujets ayant la moins bonne fonction pancréatique, ce qui valide l’hypothèse selon laquelle, son effet sur la vidange postprandiale joue un rôle majeur. L’intérêt de ce mode d’action particulier est de s’affranchir en partie, l’action du lixisénatide sur la fonction pancréatique, ce qui constitue un point important pour l’efficacité à long terme de ce traitement. Associer l’action sur la glycémie à jeun d’une insuline basale à l’effet postprandial du lixisénatide apparaît également comme une possibilité intéressante chez des diabétiques de type 2 mal contrôlés. Les données d’une sous-analyse de l’étude GetGoal-L (J. Vidal et al. OP-6) présentées lors du congrès de l’EASD le montrent clairement. Dans cette étude portant sur 496 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés, l’ajout du lixisénatide à un traitement par insuline basale, avec ou sans metformine, réduit l’HbA1c, le poids et la glycémie postprandiale automesurée après le petit-déjeuner. Ces effets sont plus importants chez les patients dont la GAJ est bien contrôlée (< 6,7 mmol/l), comparativement aux sujets ayant une GAJ plus élevée (6,7 à 8,9 mmol/l et > 8,9 mmol/l) : -0,8 % pour l’HbA1c vs -0,3 % ; perte de poids de -1,8 kg vs -1 kg dans les deux autres groupes. Le gain en termes d’HbA1c est ainsi lié à l’amélioration de la glycémie postprandiale apportée par le lixisénatide. U300, une nouvelle formulation de glargine L’insuline glargine est l’insuline la plus prescrite dans le monde. Cet analogue de l’insuline humaine à longue durée d’action dispose aujourd’hui d’un recul de 11 ans et est sans doute l’insuline la plus étudiée. Depuis plusieurs années, Sanofi Diabète a entamé des recherches pour améliorer le profil pharmacodynamique et pharmacocinétique de l’insuline glargine afin d’obtenir un profil d’action plus plat et plus prolongé permettant un contrôle glycémique au-delà de 24 heures avec si possible un risque d’hypoglycémies encore plus faible. La solution a consisté en une insuline plus concentrée appelée U300. Il s’agit de la même molécule utilisée dans Lantus® (glargine) qui a démontré dans l’étude ORIGIN qu’elle n’augmente pas le risque cardiovasculaire ni le risque de cancer. Un des avantages de cette nouvelle formulation de glargine est de présenter un plus faible volume à injecter : 300 U/ml au lieu de 100 U/ml. Sa plus longue durée d’action s’explique par un taux de « redissolution » plus faible du dépôt sous-cutané. Le profil pharmacocinétique est plus plat et plus stable (demi-vie plasmatique de l’ordre de 19 h contre 12,5 h) avec une exposition allant jusqu’à 36 heures et une euglycémie (glycémie plasmatique ≤ 105 mg/dl) maintenue pendant 32 heures (0,4 U/kg de Gla-300) vs 29 heures (0,4 U/kg Gla 100) chez des diabétiques de type 1 à raison d’un injection sous-cutanée par jour (T. Jax et al. P-1029). Chez les diabétiques de type 2, les résultats de l’étude multicentrique randomisée ouverte EDITION I (M.C. Riddle OP- 220) ayant inclus 807 diabétiques nécessitant une insuline basale et prandiale montrent que la glargine U300 n’est pas inférieure à la glargine U100 (une injection le soir pour la glargine en plus de l’insuline prandiale) en termes de réduction de l’HbA1c (-0,83 %) à 6 mois. Plus encore, le nombre de patients ayant présenté une hypoglycémie sévère ou une hypoglycémie nocturne avérée de M3 à M6 est significativement moindre sous glargine U300 (33,7 % vs 45 %) avec une réduction de 25 % du risque (RR : 0,75 ; 0,63-0,89 ; p = 0,001). Cette différence est sans doute liée au fait que l’on évite la petite augmentation de l’insulinémie observée après l’injection d’insuline glargine classique selon M.C. Riddle. D’après une conférence de presse des laboratoires Sanofi, lors du 49e congrès de l’EASD, 23-27 septembre 2013, Barcelone.