Biologie du diabète : des « constantes » glycémiques bien inconstantes - Pour quelles conséquences ?

À ce jour, la meilleure définition est fournie par le coefficient de variabilité ou de variation, qui permet de mesurer la dispersion statistique d’une donnée biologique dans un échantillon ou une population. Prenons pour exemple la glycémie. Mesurons la plusieurs fois sur un échantillon unique prélevé chez un même individu, ou sur une série d’échantillons prélevés chez un seul ou plusieurs sujets. À partir de formules simples on peut calculer la moyenne glycémique (X) et la distribution autour de cette moyenne par la déviation standard (s).  La variabilité du paramètre concerné, en l’occurrence la glycémie, peut être définie par le coefficient de variabilité (%) = [s/X] x 100. Plusieurs types de variabilités peuvent être envisagés selon que les dosages sont réalisés sur un même échantillon ou sur des échantillons différents, sur des prélèvements réalisés à un instant donné ou à des moments différents, chez un même sujet ou sur des individus distincts. Tous les cas de figure sont résumés dans le tableau 1.   La variabilité analytique. Elle concerne les laboratoires d’analyses biologiques. Elle permet de définir les normes à partir d’échantillons prélevés chez des sujets considérés comme « normaux ». Elle peut être subdivisée en deux catégories : la variabilité analytique « intraassay » et « inter-assay ».  La première, intra-assay, est déterminée en effectuant, au même moment, le dosage du paramètre concerné (la glycémie, par exemple) sur plusieurs aliquotes de d’échantillon initial.  Pour la deuxième, dite « interassay », les modalités de prélèvements et d’aliquotages sont basées sur le même principe que précédemment, mais les dosages des aliquotes sont effectués plusieurs fois à des temps différents, à 24 heures d’intervalle par exemple. La variabilité biologique. Elle concerne surtout les médecins et leurs patients. L’évaluation de la variabilité biologique intra-individuelle nécessite de prélever plusieurs échantillons à des temps différents chez un même individu, afin de mettre en évidence les variations d’un paramètre biologique sur un intervalle de temps donné (une journée, une semaine, etc.). Le terme de « variabilité glycémique », qui est utilisé dans de nombreuses publications(1,2), correspond en général à cette définition.  Nous reviendrons ultérieurement sur ce problème de manière beaucoup plus exhaustive. La détermination de la variabilité biologique interindividuelle consiste à doser au même moment un paramètre biologique chez plusieurs individus. Les prélèvements doivent être effectués au même moment, par exemple à jeun, avant le petit-déjeuner. La variabilité intra et interindividuelle pour la définition et le diagnostic du diabète La glycémie à jeun Elle est utilisée en priorité pour poser le diagnostic de diabète chez un individu bien que l’HbA1c soit également utilisée comme critère de diagnostic depuis quelques années(3). À ce jour, tout sujet ayant une glycémie à jeun ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) à plusieurs reprises est considéré comme diabétique. La stricte normalité se situe au-dessous de 100 mg/dl (5,5 mmol/l). Dans la zone intermédiaire, entre 100 et 126 mg/dl, on parle d’anomalie de la glycémie à jeun, état qui est assimilé à un prédiabète avec risque de développer un diabète patent ultérieurement.  Ces définitions sont basées sur les données de la National Health and Nutrition Examination Survey III. Cette étude a montré que ces seuils correspondent à une augmentation du risque de développer une rétinopathie de type diabétique(4). Si on revient à la variabilité de la glycémie à jeun chez des sujets considérés comme non diabétiques, les données sont les suivantes. Pour une glycémie à jeun égale à 88 mg/dl, le coefficient de variabilité biologique intra-individuel est compris entre 4,8 et 6,1 %(5). Les lois statistiques montrent que pour 6,1 % de variabilité glycémique, la limite supérieure de la glycémie à jeun (IC 95 %) est aux alentours de 100 mg/dl chez les sujets non diabétiques.  Cette valeur est aujourd’hui unanimement reconnue comme le seuil au-delà duquel on parle d’anomalie de la glycémie à jeun(3). Pour les coefficients de variabilité biologique interindividuelle, les valeurs sont légèrement supérieures, comprises entre 7,5 et 7,8 % pour une glycémie moyenne à jeun égale à 88 mg/dl(5). La différence minime permet d’énoncer que, chez les sujets normaux, variabilités intra et interindividuelles sont pratiquement identiques. Cette observation est tout simplement liée au fait que la distribution interindividuelle de la glycémie à jeun dans une population normale est voisine de la distribution intra-individuelle de la glycémie à jeun de chaque individu qui constitue cette population (figure 1).    Figure 1. Représentation schématique de la variabilité interindividuelle (en rouge) dans une population où les individus ont des variabilités intraindividuelles relativement identiques (les courbes violettes et vertes sont représentatives de 2 individus). Dans ce cas, la variabilité intraindividuelle de chaque individu est le reflet de la variabilité interindividuelle.    Les arguments que nous venons de développer montrent bien que la glycémie à jeun, même chez les sujets non diabétiques, ne doit pas être considérée comme une constante, mais comme une variable. Aux éléments de variabilité déjà envisagés, viennent s’ajouter quelques autres.  Certains sont forcément analytiques. En effet, bien que la mesure de la glycémie paraisse a priori d’une grande banalité, il faut respecter un certain nombre de précautions au moment du prélèvement et dans la période qui suit. Si le dosage ne peut être effectué immédiatement, le taux plasmatique du glucose diminue de 10 à 20 % toutes les heures. Cette baisse est liée à la glycolyse spontanée qui se produit dans le tube de prélèvement. Actuellement, les laboratoires fournissent des tubes spéciaux préparés avec des quantités adéquates de réactifs (anticoagulants et inhibiteurs de la glycolyse) permettant de différer le dosage sur une période de 4 heures après le prélèvement à condition que ce dernier ait été centrifugé pour séparer le plasma des hématies.  D’autres éléments de la variabilité de la glycémie à jeun sont d’ordre physiopathologique : présence d’un phénomène de l’aube chez près de 50 % des diabétiques de type 2(6). Ce phénomène est caractérisé par une remontée spontanée de la glycémie en fin de nuit en dehors de toute prise alimentaire. Son amplitude est de l’ordre de 20 mg/dl et peut être calculée en mesurant la différence entre le minimum glycémique nocturne et la valeur observée avant le petit-déjeuner.  Entre 5 et 8 heures du matin, on peut considérer que la remontée glycémique est de l’ordre de 6 à 7 mg/dl toutes les heures. Ainsi, un sujet qui a une glycémie à 130 mg/dl à 8 heures avant le petit-déjeuner aura une glycémie mesurée à 120 mg/dl si le prélèvement est effectué à 6 h 30. En appliquant les définitions de l’ADA(3), il sera étiqueté diabétique dans le premier cas, alors que dans le deuxième on parlera uniquement d’anomalie de la glycémie à jeun (état considéré comme un simple prédiabète). Hyperglycémie provoquée orale (HGPO) Elle est toujours considérée comme faisant partie de l’arsenal diagnostique du diabète sucré(3). Lorsqu’elle est pratiquée avec 75 g de glucose chez un sujet ayant une glycémie à jeun < 126 mg/dl, la glycémie à la 2e heure de l’épreuve doit rester < 140 mg /dl (7,8 mmol/l). Si cette glycémie est ≥ 140 mg/dl mais < 200 mg/dl, (11,1 mmol/l) on parle d’intolérance au glucose. Quand elle est ≥ 200 mg /dl, le diagnostic de diabète doit être porté. Toutefois, il faut reconnaître que l’HGPO est rarement pratiquée car sa reproductibilité est dans l’ensemble mauvaise.  L’une des études les plus démonstratives a été pratiquée chez 2 495 Suédoises qui ont été soumises en l’espace de 2 semaines à deux HGPO(7). Chez ces femmes, toutes âgées de 64 ans, 40 % de celles qui ont diagnostiquées comme étant diabétiques lors du premier test ne l’ont plus été lors du deuxième. De plus, 50 % des femmes « étiquetées » intolérantes au glucose lors du premier test avaient une HGPO normale lors du deuxième. Ces résultats peu fiables sont expliqués par le fait que le coefficient de variation de la glycémie à la 2e heure est de l’ordre de 17 % comparés aux 5-6 % de la glycémie à jeun(8). L’HbA1c L’ensemble des remarques qui viennent d’être émises pour la glycémie à jeun et à la 2e heure d’une HGPO plaide en faveur de l’utilisation de l’HbA1c comme complément diagnostique quand la glycémie à jeun donne des résultats ambigus, en particulier lorsqu’ils sont situés dans la zone de l’anomalie de la glycémie à jeun entre 100 et 126 mg/dl(3). Les méthodes actuelles de dosage de l’HbA1c, dites « alignées sur le DCCT », ont un coefficient de variabilité analytique inter-assay et intra-individuel < 3 %(5, 9, 10). Ainsi, la variabilité de l’HbA1c est nettement plus faible que celles observées pour les glycémies à jeun et postcharge en glucose. Cet argument majeur a été utilisé il y a quelques années pour proposer l’HbA1c comme test de diagnostic dans le diabète sucré(11), alors que jusque-là ce paramètre n’était considéré que comme un marqueur du contrôle glycémique chez des diabétiques connus et traités(5, 9, 10). Variabilité des « constantes » biologiques et leurs relations avec les complications diabétiques La variabilité glycémique intraindividuelle chez un diabétique peut être quantifiée de deux façons : par la variabilité sur une même journée et par la variabilité d’un jour à l’autre(2). La première peut être quantifiée par la détermination de la déviation standard autour de la moyenne glycémique mesurée sur 24 heures ou par le MAGE (mean amplitude of glycemic excursions) défini il y a plus de 40 ans par Service et Molnar(12). Le MAGE mesure l’amplitude des variations glycémiques majeures : différences entre les pics et nadirs successifs à condition qu’elles soient supérieures à la déviation standard autour de la moyenne.  La variabilité d’un jour à l’autre est quantifiée par le MODD (mean of daily differences) qui est la moyenne de la différence entre les valeurs absolues des glycémies mesurées sur 2 jours consécutifs au même moment de la journée(2). La mesure de la variabilité glycémique devrait normalement être réalisée grâce à des enregistrements glycémiques continus. C’est grâce au développement de ces techniques de monitoring continu et en ambulatoire que la variabilité glycémique est sortie de l’oubli pour être remise sur le devant de la scène clinique. Variabilité glycémique : les faits La variabilité glycémique intraindividuelle a une amplitude relativement faible dans le diabète de type 2 traité par antidiabétiques oraux(1,13). Les valeurs moyennes du MAGE et du MODD sont de l’ordre de 65 et 25 mg/dl quand l’HbA1c est < 8 % (tableau 2). Les valeurs de ces deux paramètres ne doivent pas dépasser respectivement 40 et 20 mg/dl chez les sujets normaux. L’insulinothérapie, lorsqu’elle est pratiquée dans le diabète de type 2, augmente la variabilité glycémique : MAGE moyen aux alentours de 90 mg/dl et MODD moyen aux alentours de 30 mg/dl (sujets ayant une HbA1c < 8 %, tableau 2). La variabilité glycémique subit une augmentation supplémentaire chez les diabétiques de type 1 ayant une HbA1c < 8 % : MAGE et MODD aux alentours respectivement de 130 et 60 mg/dl (tableau 2).    MAGE chez les témoins : moyenne = 37 mg/dl MODD chez les témoins : moyenne = 16 mg/dl Les résultats sont exprimés en moyenne (sem)   Ces résultats méritent cependant quelques commentaires supplémentaires. Chez les sujets mal équilibrés (HbA1c ≥ 8 %), les variabilités sont plus élevées quelle que soit la catégorie de diabète sucré (tableau 2). Ceci indique que la variabilité glycémique augmente quand l’équilibre global (hyperglycémie chronique et soutenue) jugé sur l’HbA1c se dégrade. Ce fait a pu être vérifié en mesurant la corrélation entre la variabilité glycémique (SD autour de la moyenne) et la moyenne glycémique sur 24 h qui est un reflet de l’hyperglycémie ambiante et soutenue (figure 2). Variabilité glycémique et hyperglycémie chronique sont donc reliées ensemble.    Figure 2. Corrélation entre la variabilité glycémique (SD autour de la moyenne glycémique) et la glycémie moyenne évaluée sur 24 heures. Les deux paramètres sont mesurés chez 346 diabétiques (type 1 et type 2) à partir d’enregistrements glycémiques continus en ambulatoire.   Ceci explique que tous les travaux qui ont tenté de séparer les rôles respectifs de l’hyperglycémie ambiante et de la variabilité glycémique dans les complications vasculaires du diabétique se soient soldés par des échecs dans la mesure où ces deux paramètres sont indissociables l’un de l’autre. Il est cependant probable que la variabilité glycémique soit incriminée de manière indépendante dans les complications diabétiques.  En effet, chez des sujets diabétiques de type 2 traités par antidiabétiques oraux et mal équilibrés (HbA1c moyenne = 9,6 % soit 81 mmol/mol), nous avons pu observer qu’il y a une corrélation positive très fortement significative entre la variabilité glycémique et les isoprostanes urinaires, marqueurs du stress oxydatif(14), ce dernier ayant été décrit par Brownlee comme un facteur clé dans les complications du diabète sucré(15).  Ces résultats restent l’objet de débats. Toutes les études ultérieures ont été réalisées dans des situations différentes des nôtres : absence d’alignement des résultats sur l’HbA1c ou sujets traités par insuline. En effet, cette hormone a des effets pléïotropes multiples parmi lesquels l’effet antistress oxydatif joue probablement un rôle fondamental(16).  Parmi les commentaires supplémentaires, citons le fait que chez les diabétiques de type 2 non insulinés, la variabilité glycémique est surtout liée aux excursions postprandiales. Cette observation clinique revient à dire que la réduction de la variabilité glycémique chez ce type de patient passe par un contrôle des montées glycémiques postprandiales, à l’aide de mesures diététiques ou/et de traitements pharmacologiques ayant une action marquée ou prépondérante sur l’hyperglycémie postprandiale : inhibiteurs des a-glucosidases, inhibiteurs de la DPP-4 ou analogues du GLP- 1 comme le lixisénatide.  Chez les diabétiques insulinés, la variabilité glycémique est sous la dépendance de multiples facteurs parmi lesquels on doit individualiser non seulement les montées glycémiques postprandiales, mais également les descentes glycémiques plus ou moins abruptes qui peuvent aller jusqu’à des hypoglycémies plus ou moins sévères. Bien que certains s’en défendent, il est probable que l’augmentation de la fréquence des hypoglycémies observées dans le groupe intensif des diabétiques de type 2 de l’étude ACCORD(17) soit en partie responsable de l’accroissement des décès observés dans ce groupe. De toute manière, il a été clairement démontré que les hypoglycémies, même quand elles sont asymptomatiques, peuvent déclencher des troubles du rythme cardiaque aigus et sévères. Dans ces conditions, il est difficile de récuser toute relation entre hypoglycémies et accidents cardiovasculaires, comme certains cherchent à le faire croire pour des raisons plus ou moins obscures. Variabilité de l’HbA1c et complications cardiovasculaires L’HbA1c est considérée comme un marqueur de l’équilibre glycémique sur le long terme. Les relations entre HbA1c et complications cardiovasculaires ont été largement démontrées par l’étude UKPDS. Le résultat principal de cette étude est que toute diminution de 1 % de l’HbA1c s’accompagne d’une diminution de 37 % du risque de complications microvasculaires et de 14 % pour le risque d’infarctus du myocarde. Ceci paraît tout à fait cohérent dans la mesure où l’HbA1c explore l’exposition chronique et globale au glucose, dont le rôle délétère a été établi depuis fort longtemps à partir de toute une série d’études épidémiologiques qui avaient précédé les essais interventionnels : UKPDS pour le diabète de type 2 et DCCT pour le diabète de type 1.  Plus surprenante est l’observation de E. Kilpatrick(18) qui a démontré que la variabilité de l’HbA1c pouvait jouer un rôle sur le développement de la rétinopathie et de la néphropathie diabétique à partir des registres du DCCT. En calculant la déviation standard de l’HbA1c mesurée tous les 3 mois, la variabilité intra-individuelle de ce paramètre apparaît comme un facteur de risque qui vient s’ajouter à l’exposition chronique au glucose évaluée par la moyenne de l’HbA1c.  Pourquoi la variabilité de l’HbA1c serait-elle un facteur de risque supplémentaire ? Les explications ne sont que des hypothèses. D’après Kilpatrick(18), la variabilité de l’HbA1c serait plus sensible que les index de variabilité glycémique traditionnels (MAGE, MODD, etc.) pour évaluer les fluctuations glycémiques. Cette hypothèse nous paraît peu crédible car la variabilité de l’HbA1c et celle de la glycémie explorent des durées de temps très différentes : quelques semaines pour la première, quelques minutes pour la seconde. Notre opinion est qu’une augmentation de la variabilité de l’HbA1c au cours du temps chez un individu donné indique que ce patient suit de manière imparfaite et intermittente les mesures diététiques et pharmacologiques qui lui ont été proposées. Dans ce cas, le rôle délétère de la variabilité de l’HbA1c ne serait que le reflet du « yo-yo » comportemental et thérapeutique du patient.  Quelle que soit l’explication, l’intensité et la variabilité de l’exposition chronique au glucose apparaissent comme deux facteurs fondamentaux dans le développement et la progression des complications diabétiques. Toutefois, il est difficile, à ce jour, de savoir quel est celui qui prédomine chez un individu donné, même si, au niveau des populations, c’est plutôt l’intensité qui est prépondérante par rapport à la variabilité.  Conclusion   La conclusion de cet article peut être tirée en prenant un exemple. Considérons quatre patients diabétiques, deux d’entre eux ayant une HbA1c correcte à 7 % et les 2 autres une HbA1c à 8 % (figure 3). Dans chaque paire de patients, distinguons celui qui a une variabilité glycémique faible, l’autre ayant une variabilité forte. Intuitivement, on peut penser que c’est le sujet avec l’HbA1c à 7 % et la variabilité la plus faible qui a le moindre risque de complications cardiovasculaires. Bien qu’il n’y ait pas de preuves absolues, toute la littérature médicale publiée au cours des dernières années semble plaider en faveur de cette vision des choses. Ainsi, sur le plan pratique, le but du thérapeute est de réduire autant que faire se peut l’HbA1c de son patient en évitant d’augmenter la variabilité glycémique et la fréquence des hypoglycémies dont le rôle délétère paraît hautement probable même lorsqu’elles sont cliniquement silencieuses.  Figure 3. La meilleure situation dans les 4 cas cliniques suivants est celle qui correspond à l’HbA1c la plus basse (7 %) et la variabilité glycémique la plus faible : cas n° 4.