Agonistes des récepteurs du GLP-1 ou inhibiteurs de la DPP-4 : comment choisir ?

Les deux types de molécules ont-elles des effets de même ampleur ? L’augmentation du GLP-1 obtenue après administration d’un inhibiteur de DPP-4 est relativement modeste, soit x 2 à 4 les taux de GLP-1 endogène. En fonction de la dose d’agoniste du GLP-1 administré, les taux de GLP-1 sont beaucoup plus élevés, d’où une activité hypoglycémiante potentiellement plus importante, mais en augmentant les taux de GLP-1, les effets indésirables digestifs sont majorés. L’augmentation relativement modeste du GLP-1 obtenue en bloquant le DPP-4 est-elle suffisante pour obtenir un effet thérapeutique ? La DPP-4 a de nombreux substrats, en dehors du GLP-1, notamment le GIP et d’autres susceptibles de jouer un rôle dans l’homéostasie glycémique et probablement au niveau cardiovasculaire. L’ensemble de ces actions sur différents substrats, encore mal identifiés, contribuerait à l’effet thérapeutique observé.  La réduction de l’HbA1c est de 1,1 à 1,6 % sous agoniste du GLP-1 et 0,6 à 1,1 % sous inhibiteur de DPP-4. Quand introduire l’une ou l’autre de ces thérapeutiques ? Les deux incrétinomimétiques sont placés en 2e choix après la metformine dans le Position Statement de l’ADA/EASD, sur le même plan que les sulfonylurées, les glitazones et l’insuline. Le choix se fait en fonction de l’efficacité sur les paramètres glycémiques, du risque hypoglycémique, du poids, des effets indésirables et du coût.  • Si le problème est d’éviter la prise de poids, les deux incrétinomimétiques sont placés au même niveau.  • Pour éviter les hypoglycémies, il en est de même.  • En revanche, les produits de ces deux classes thérapeutiques sont plus onéreux que les produits anciens.  • En termes d’efficacité, en ajout à la metformine, on obtient en général une réduction de 0,7 % de l’HbA1c avec les inhibiteurs de DPP-4, versus 1 à 1,5 % avec les agonistes.  • En termes de réduction pondérale, on obtient une légère diminution du poids avec les premiers (< 1 kg) versus > 2 kg avec les seconds. Une analyse récente publiée dans Clinical Therapeutics confirme ces données. En pratique, la réduction pondérale obtenue sous agoniste du GLP-1 est inégale selon les sujets, certains répondent mal, d’autres peuvent perdre jusqu’à 10-15 kg.  • Les deux types de molécules ne se différencient pas par leurs effets sur les lipides ou la pression artérielle, quoique certaines études aient observé une diminution modeste de la pression artérielle sous analogue. Existe-t-il des différences en termes de protection cardiovasculaire ? Selon les métaanalyses disponibles évaluant les deux classes de médicaments, il n’y a pas de différence statistiquement significative. En termes de tolérance, les agonistes donnent davantage de nausées.  Il n’existe pas encore de données de sécurité cardiovasculaire à long terme. Le risque de pancréatite et de cancer du pancréas est débattu, mais pour l’instant la question n’est pas résolue. Seuls les grands essais cliniques, soit 4 pour chacune de ces classes thérapeutiques, permettront de répondre à toutes ces questions.  Les modalités d’administration font la différence en termes d’acceptabilité de même que le coût, les agonistes étant au moins deux fois plus onéreux que les DPP-4 inhibiteurs. Les deux classes de molécules ont leur place en thérapeutique. Chez le diabétique de type 2, après échec de la metformine, les DPP-4 inhibiteurs seraient plutôt conseillés chez les patients dont l’HbA1c n’est pas trop élevée par rapport aux objectifs, dont le surpoids n’est pas non plus trop élevé, qui n’acceptent pas facilement un mode d’administration en injections et qui ne souhaitent pas un médicament trop cher. A contrario, plaident en faveur des agonistes du GLP-1, une HbA1c très élevée, un poids très excessif, chez un patient acceptant un traitement injectable et une période de troubles digestifs.   D’après la communication d’A. Scheen Paris, 23-24 novembre 2012.