Les inhibiteurs de SGLT2 vus par le néphrologue

La pertinence du mode d’action des inhibiteurs de SGLT2 est attestée par l’existence d’un modèle humain, caractérisé par l’existence de mutation de ce cotransporteur, responsable d’une glycosurie majeure chez des sujets non diabétiques, par ailleurs a- ou paucisymptomatiques. Régulation de SGLT2 Outre le glucose lui-même, l’un des régulateurs des SGLT2 est l’insuline : l’expression de SGLT2 est d’autant plus importante que l’insulinémie est élevée.  La réabsorption du glucose par le rein est contrôlée par le facteur HNF1α (human hepatocyte nuclear factor 1 α), dont des mutations dominantes sont responsables du diabète MODY3. Chez la souris Knock out pour HNF1α, la sécrétion d’insuline est diminuée de même que l’expression de SGLT2 et la réabsorption du glucose par le rein(1). Paradoxalement, les cellules du tube contourné proximal des patients diabétiques expriment davantage les co-transporteurs SGLT2 et réabsorbent davantage de glucose que les sujets non diabétiques, ce qui participe au maintien d’une glycémie élevée, alors qu’il serait bénéfique pour eux d’éliminer l’excès de glucose.  Par ailleurs, une relation a été démontrée entre les états inflammatoires chroniques (CRP, albuminurie) et le risque de développer un diabète de type 2. Des travaux récents offrent un début d’explication à cette association : l’IL-6, dont les récepteurs sont exprimés au niveau des tubes contournés proximaux du rein, augmenterait l’activité des co-transporteurs SGLT via la voie de signalisation NF-κB.  Tout n’a cependant pas encore été élucidé quant au rôle exact de SGLT2 : participe-t-il à la physiopathologie du diabète ou simplement au maintien d’une glycémie élevée ? La dapaglifozine dans les essais cliniques Plusieurs inhibiteurs de SGLT2 sont en cours de développement, le plus avancé étant la dapaglifozine, développée par les laboratoires AstraZeneca et Bristol-Myers Squibb. Toutes ces « glifozines » ont fait la preuve d’un effet glycosurique dose-dépendant et durable.  La dapaglifozine est caractérisée par une spécificité importante pour le SGLT2 comparativement au SGLT1. Elle est fixée à 91 % aux protéines et sa demivie est de 14 heures environ.  Une étude en double insu versus placebo chez plus de 530 diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlée par la metformine a montré que l’effet de la dapaglifozine (2,5, 5 ou 10 mg) sur l’HbA1c est d’autant plus important que la dose est élevée, variant de -0,67 % à - 0,84 %, et stable dans le temps dès la 8e semaine de traitement(2). La durabilité de l’effet hypoglycémiant est meilleure que celle d’une sulfonylurée, bien qu’initialement la baisse de l’HbA1c soit de moindre ampleur(3). Dans l’ensemble des études de la dapaglifozine, la baisse de l’HbA1c est estimée entre 0,6 et 0,7 %(4). Enfin, chez les diabétiques de type 2 traités par insuline, l’adjonction de dapaglifozine améliore le contrôle glycémique(5). Le risque hypoglycémique est très faible.  L’effet hypoglycémiant de la dapaglifozine s’accompagne d’une perte de poids de l’ordre de 3 à 4 kg en association à la metformine, essentiellement aux dépens de la masse grasse et pour moitié de la graisse viscérale. Une légère baisse de la pression artérielle systolique et diastolique (de l’ordre de quelques mmHg) a également été observée dans la plupart des essais cliniques.  Par ailleurs, une diminution très importante de l’acide urique, dont le mécanisme n’est pas encore élucidé, a été observée4, à mettre en regard de l’association entre hyperuricémie et altération de la fonction rénale.  Une augmentation des infections urinaires et génitales a été observée sous traitement, surtout à son instauration. Il s’agit d’infections à germes banals, touchant le bas appareil urinaire et de mycoses génitales chez les femmes, sans caractère de gravité.  Bien entendu, l’effet glycosurique de la dapaglifozine dépend du débit de filtration glomérulaire (DFG), si bien que la réduction de l’HbA1c est d’autant plus faible que la fonction rénale est altérée. Il est probable que ce nouveau traitement soit déconseillé chez les patients dont le DFG est < 60 ml/min. Par ailleurs, il faudra déconseiller l’association aux diurétiques de l’anse et surveiller les associations avec les bloqueurs du système rénine-angiotensine.  Dans les essais cliniques, l’effet de la dapaglifozine s’est avéré neutre sur la fonction rénale. Il est encore trop tôt pour évaluer les bénéfices/risques cardiovasculaires et rénaux de la dapaglifozine, bien que le profil de cette molécule augure plutôt d’un bénéfice pour le rein lié à la diminution de l’hyperfiltration.   Régulation de l’écrétion du glucose par le tubule rénal (d’après Bailey CJ et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2010 ; 10 : 193-9).   D’après la communication de J.-M. Halimi (Tours). Journée thématique Rein et diabète organisée par la SFD et la Société de néphrologie ; Paris, 7 décembre 2012