L’ischémie myocardique silencieuse au cœur d’une controverse

Infarctus du myocarde silencieux   L’étude de Framingham a révélé il y a plusieurs décennies la fréquence élevée des infarctus du myocarde (IDM) silencieux chez les diabétiques. Selon des travaux récents, sa prévalence dépasserait 7 %. Deux études de cohorte suggèrent même qu’il serait aussi fréquent chez les diabétiques sans antécédent coronaire que chez les coronariens non diabétiques(1 pour revue). Dans l’étude FIELD qui incluait près de 10 000 diabétiques de type 2 (DT2) dont 20 % en prévention secondaire, l’ECG a été pratiqué à l’inclusion, 2 et 5 ans après l’inclusion et à la fin du suivi ; l’incidence des infarctus silencieux était de 2,5 %, représentant 40 % de l’ensemble des infarctus. Ces données confortent l’importance de la réalisation annuelle et de la lecture soigneuse de l’ECG de repos. Toutefois, l’ECG méconnaît nombre d’infarctus découverts à la scintigraphie ou à l’IRM cardiaque avec l’image de rehaussement tardif après injection de gadolinium. L’enjeu est, bien sûr, de dépister et de prendre en charge plus tôt la maladie coronaire pour éviter l’infarctus et ses complications.   Le risque cardiovasculaire des diabétiques est hétérogène   Ce risque est majeur s’il existe un antécédent cardiovasculaire. En l’absence de maladie coronaire connue, Haffner et al. avaient montré dans une population finlandaise que le risque de mortalité coronaire des diabétiques est équivalent à celui des coronariens non diabétiques, résultat confirmé après 18 années de suivi et par d’autres études. Dans la cohorte REACH, les événements cardiovasculaires majeurs étaient toutefois moins nombreux chez les diabétiques cumulant 3 facteurs de risque que chez les coronariens non diabétiques ayant autant de facteurs de risque. Certains facteurs comme la durée de la maladie ou une atteinte rénale ou artérielle périphérique modulent toutefois le niveau de risque des DT2. Ainsi dans l’étude FIELD, une microalbuminurie et plus encore une macroprotéinurie, surtout si elle est associée à une réduction de la filtration glomérulaire, s’associaient à un surcroît d’événements cardiovasculaires. Des résultats comparables ont été rapportés dans l’étude ADVANCE. L’étude STENO-2 a bien montré que le traitement intensif de l’ensemble des facteurs de risque réduit de 50 % l’incidence des événements cardiovasculaires chez les DT2 microalbuminuriques. Toutefois, l’ensemble des objectifs n’était pas atteint et l’étude ACCORD a mis en exergue les limites de cette approche avec des risques liés à un objectif glycémique trop exigeant et à une baisse tensionnelle < 130/80 mmHg. De plus, dans l’étude STENO-2, le contrôle intensif laissait subsister un taux annuel moyen d’événements cardiovasculaires de 3 %. Plusieurs facteurs peuvent rendre compte de ce risque résiduel important. Il peut s’agir de la persistance de la dyslipidémie athérogène définie par la combinaison d’un HDL-C < 0,34 g/l et de triglycérides > 2 g/l chez des patients ayant un LDL-C < 0,80 g/l qui, dans l’étude ACCORD-Lipid, était associée à une augmentation de 70 % des événements cardiovasculaires majeurs. Le risque résiduel peut aussi résulter de l’existence d’une maladie coronaire méconnue.   Prévalence et valeur pronostique de la maladie coronaire silencieuse   Nous évoquerons ici seulement l’IMS de type 1, celle qui affecte un patient sans antécédent ni manifestation clinique de maladie coronaire. Plusieurs études, en particulier françaises, ont montré que la prévalence de l’IMS dépistée par scintigraphie myocardique couplée à un stress (effort et/ou administration de dipyridamole) est de 20 à 35 % chez les diabétiques ayant un ou plusieurs facteurs de risque associés(2) pour revue. La coronarographie met en évidence des sténoses coronaires significatives chez 30 à 60 % des patients avec IMS, soit finalement chez environ 10 % des patients ayant eu le dépistage de l’IMS. Chez les patients sans sténose coronaire significative, l’IMS résulte sans doute d’altérations fonctionnelles de la circulation coronaire, altération de la fonction endothéliale et réduction de la réserve coronaire. À ce stade, il est possible de conclure qu’il faut améliorer la rentabilité du dépistage dans l’objectif de dépister davantage de sténoses coronaires. Depuis 1991, nous avons prospectivement recherché l’IMS par scintigraphie myocardique chez 897 patients. Depuis 2000, le dépistage porte sur les patients dont le niveau de risque a priori est plus élevé (plus de patients avec néphropathie, neuropathie autonome cardiaque, hypertension ou dyslipidémie), même si leur contrôle tensionnel et lipidique est heureusement meilleur. En fait, la prévalence de l’IMS reste aussi élevée que chez patients inclus avant 2000, avec une tendance à un taux un peu plus faible de sténoses coronaires. Nous avons examiné la valeur pronostique de l’IMS en suivant cette cohorte pendant une durée moyenne de 5,4 ans au cours de laquelle sont survenus 98 événements cardiovasculaires majeurs (encadré 1)(3).     L’IMS augmente le risque d’événements d’un facteur 3,6 et la présence de sténoses coronaires significatives d’un facteur 7,2.   Le risque est aussi élevé que l’IMS ait été mise en évidence dans les années 2000 ou auparavant. En outre, les scores de risque de Framingham et de l’UKPDS étaient significativement plus élevés chez les patients qui ont eu un événement. La présence d’une néphropathie même incipiens, d’un athérome sténosant carotidien ou des membres inférieurs mais aussi d’une neuropathie périphérique et d’une rétinopathie était aussi prédictive d’événements. En revanche, le risque était atténué chez les patients ayant eu une durée de suivi depuis 2000 (avec en principe un meilleur contrôle des facteurs de risque qu’avant 2000) > 10 % de la durée totale de suivi (figure 1). En outre, certains patients remplissaient les critères des recommandations communes Alfediam/SFC de dépistage de l’IMS(4). Ces critères sont aussi prédictifs d’événements et identifient donc bien une population de diabétiques à risque élevé. En analyse multivariée, l’IMS et la présence de sténoses coronaires significatives demeurent prédictives d’événements, indépendamment des facteurs précédents et notamment des scores de Framingham ou de l’UKPDS et revêtent donc une valeur pronostique qui s’ajoute à celle des facteurs traditionnels et ce, malgré la meilleure qualité du contrôle du risque depuis 20003 (figure 1).   Figure 1. Influence du meilleur contrôle des facteurs de risque (depuis l’an 2000) sur le pronostic des patients avec ou sans ischémie myocardique silencieuse (IMS) ou sténoses coronaires significatives (SC) (d’après3). Figure 2. Le risque lié à l’ischémie myocardique silencieuse (IMS) ou aux sténoses coronaires (SC) s’ajoute au risque estimé sur des critères cliniques (CC) : artérite des membres inférieurs, athérome carotidien, néphropathie sévère (d’après3).   Le risque associé à l’IMS est majoré si l’ischémie révélée par la scintigraphie myocardique est étendue et si elle est associée à des sténoses coronaires, tandis que, chez les patients avec IMS mais angiographie coronaire normale, des événements cardiaques peuvent survenir de façon retardée, en particulier lorsqu’il existe une dysfonction endothéliale coronaire. Ces données indiquent clairement que la détection d’une IMS fournit une estimation plus précise du risque cardiovasculaire et plaident en faveur de cette détection si le niveau de risque a priori est élevé, même si les facteurs de risque sont relativement mieux contrôlés actuellement. Cette démarche se justifiera moins à l’avenir lorsque la majorité des patients auront bénéficié d’un contrôle adéquat et précoce des facteurs de risque. Ces données plaident aussi en faveur de la détection des sténoses coronaires silencieuses et de la prise en charge de la maladie coronaire elle-même pour en améliorer le pronostic.   Marqueurs de la maladie coronaire silencieuse   Qui dépister ? Le dépistage de la maladie coronaire silencieuse doit être ciblé et pourrait s’appuyer sur des marqueurs fiables d’ischémie et de sténoses. Quels sont les marqueurs d’ischémie myocardique silencieuse ? Nous avons récemment examiné les facteurs de prédiction d’une IMS dans une série consécutive de 731 DT2 (encadré 1)5. L’existence d’une hypertension artérielle, d’un athérome sténosant carotidien ou des membres inférieurs, d’une néphropathie même débutante mais aussi d’une rétinopathie élève le risque d’IMS. Ce risque est augmenté respectivement d’un facteur 1,5 et 1,7 chez les patients qui satisfont aux critères Alfediam/SFC (encadré 2) et de l’ADA (American Diabetes Association) de dépistage de l’IMS. Prendre en compte le sexe (risque accru chez les hommes) et la présence d’une rétinopathie en plus de ces critères augmente significativement la prédiction d’une IMS. Une neuropathie autonome cardiaque définie par l’altération des variations de fréquence cardiaque au cours d’épreuves standard (respiration profonde, orthostatisme, Valvalsa) s’associe aussi à un risque accru d’IMS bien que son caractère prédictif propre doive être précisé, et aggrave encore le pronostic lié à l’IMS. Enfin, certaines études suggèrent une plus forte prévalence de l’IMS en cas de dysfonction érectile, un témoin de la dysfonction endothéliale.   En pratique, conformément aux critères des recommandations françaises4, l’IMS devrait être dépistée chez les DT2 âgés de > 60 ans ou ayant un diabète connu depuis > 10 ans. Elle devrait l’être tout particulièrement chez ceux qui ont d’autres localisations de la maladie athéromateuse ou une rétinopathie ou une atteinte rénale (même débutante exprimée par une microalbuminurie). La rentabilité du dépistage se trouve alors nettement améliorée. Quant aux diabétiques de type 1, les données de la littérature sont insuffisantes pour déterminer précisément quels patients devraient être dépistés et les critères Alfediam/SFC (encadré 2) peuvent pour l’instant être considérés. Existe-t-il des marqueurs de risque de sténoses coronaires chez les patients avec IMS ? Les données sont peu nombreuses car peu d’études ont poussé les explorations jusqu’à la coronarographie chez les patients avec IMS. Dans notre cohorte de DT2, un taux élevé de triglycérides, un tabagisme actif et la présence d’une rétinopathie sévère étaient associés à un risque plus élevé de sténoses coronaires5. Certains examens cardiaques non invasifs peuvent également aider à estimer le risque a priori de sténoses. En particulier, chez 584 de nos patients ayant eu une échocardiographie standard analysable, la prévalence des sténoses était significativement plus forte lorsque l’IMS s’accompagnait d’une hypertrophie ventriculaire gauche avec dysfonction systolique, hypokinésie ou dilatation6. En ce qui concerne les calcifications coronaires au scanner, un score calcique > 400 s’accompagne d’un taux plus fort d’IMS à la scintigraphie et s’associe à une forte augmentation des événements coronariens. Des altérations vasculaires fonctionnelles périphériques telles qu’une dysfonction endothéliale et une rigidité artérielle exagérée pourraient aussi constituer des marqueurs de sténoses coronaires. Certains biomarqueurs pourraient aider à identifier les patients avec sténoses coronaires. Nous avons ainsi montré qu’un taux sérique bas de sélectine L, une glycoprotéine d’adhésion soluble, ou un taux de NT-proBNP > 38 pg/ml (3e tertile de la distribution de ce paramètre dans notre population) revêtent également une bonne valeur prédictive de sténoses, indépendamment de la fonction myocardique et d’une hypertrophie ventriculaire gauche7.  Notre suggestion est donc de considérer le risque d’IMS sur des paramètres cliniques et biologiques simples en recourant aux critères des recommandations françaises améliorés selon les éléments précédemment cités et en s’aidant de critères complémentaires fournis par l’échocardiographie couramment pratiquée et éventuellement du score calcique. Lorsque le test fonctionnel choisi met en évidence une IMS, l’indication de la coronarographie doit prendre en compte l’importance de l’ischémie (seuil de positivité d’une épreuve d’effort, étendue de l’ischémie à la scintigraphie ou sévérité des altérations à l ’échographie de stress) et, là encore, les données échocardiographiques de repos et éventuellement le score calcique (figure 3).   Figure 3. Algorithme de détection et de gestion de l’ischémie myocardique silencieuse. Comment dépister ?   L’épreuve d’effort est la méthode la plus disponible. Une épreuve maximale revêt une bonne valeur prédictive négative d’événements cardiaques à 5 ans. Cependant, cette épreuve est souvent sous-maximale chez les diabétiques, notamment s’ils sont atteints d’artériopathie des membres inférieurs ou de neuropathie périphérique. En outre, sa sensibilité pour la détection d’une IMS est inférieure à celle de la scintigraphie de stress qui a cependant l’inconvénient d’un coût supérieur, d’une irradiation et d’une moindre disponibilité. L’échocardiographie de stress identifie l’IMS avec une fréquence comparable à celle de la scintigraphie mais les patients détectés ne sont pas rigoureusement les mêmes.   En pratique, il nous paraît préférable de bien sélectionner les patients devant bénéficier du dépistage et de réaliser alors une scintigraphie de stress (effort éventuellement complété par dipyridamole, ou adénosine) ou une échocardiographie de stress selon les disponibilités et les compétences locales. La coronarographie est ensuite décidée selon les critères mentionnés plus haut.   Quelle est l’utilité du dépistage de la maladie coronaire silencieuse ?   Dépister l’IMS sans adapter le traitement ne modifie pas le pronostic comme l’ont montré de façon prévisible l’étude nord-américaine DIAD et l’étude française DYNAMIT. Dans DIAD, 1 123 DT2 ont été randomisés en deux groupes, l’un bénéficiant d’un dépistage de l’IMS par scintigraphie myocardique couplée à l’adénosine, l’autre n’en bénéficiant pas. Le dépistage n’a pas amélioré le pronostic8. En fait, les patients inclus dans cette étude avaient un risque faible et étaient bien contrôlés pour leurs facteurs de risque. Surtout, il n’y avait aucune indication fournie aux investigateurs pour la réalisation d’une coronarographie qui a été effectuée en première intention chez seulement 25 patients des 63 qui avaient une anomalie sévère à la scintigraphie et secondairement chez 10 % des patients de chaque groupe, conduisant à une revascularisation chez deux fois plus de patients du groupe non dépisté (42/562 vs 22/522 ; p < 0,05). Ces éléments ont réduit la puissance de l’étude qui avait été conçue pour tester seulement l’utilité du screening et non le traitement subséquent de la maladie coronaire.   La mise en évidence d’une IMS devrait modifier la prise en charge des facteurs de risque.   Ces facteurs devraient être contrôlés plus intensivement, en particulier en abaissant le LDL-C à < 1 voire 0,7 g/l, comme chez les coronariens et aussi idéalement en corrigeant le taux des triglycérides et du HDL-C, comme le suggère l’étude ACCORD-Lipid. Quant au contrôle glycémique, il devrait être intensifié avec précaution en cas d’IMS en raison de l’absence de bénéfice fourni par la baisse de l’HbA1c à 6,5 % ou 6 % chez les patients avec antécédents cardiovasculaires de l’étude ACCORD et chez les diabétiques âgés ayant un score calcique élevé de l’étude VADT. Cette précaution se trouve renforcée chez les coronariens par les risques liés aux hypoglycémies qui devraient de même être évités dans la maladie coronaire silencieuse. Quelle est la place de la revascularisation dans la maladie coronaire silencieuse ? Les données disponibles sont limitées mais plusieurs suggèrent un effet bénéfique. Une étude nord-américaine rétrospective portant sur des diabétiques asymptomatiques ayant une scintigraphie de stress anormale a montré que le pronostic est significativement meilleur après pontage que sous traitement médical ou par angioplastie. Dans une étude italienne pilote randomisée9, le taux d’événements cardiaques a été réduit d’un facteur 5 dans le groupe ayant eu un dépistage de l’IMS suivi de revascularisation coronaire quand cela était opportun par rapport au groupe n’ayant pas eu le dépistage. Les données de notre centre portant sur environ 70 patients avec sténoses coronaires silencieuses suggèrent un pronostic meilleur pour les patients tritronculaires traités par pontage plutôt que médicalement, ainsi qu’une tendance favorable pour les patients monotronculaires traités par angioplastie plutôt que médicalement10. Le bénéfice de la revascularisation par angioplastie a été récemment remis en cause. Dans l’étude COURAGE qui avait inclus environ 300 patients diabétiques ayant une maladie coronaire stable, l’angioplastie n’a pas modifié le pronostic par rapport au traitement médical mais 3 % seulement des patients avaient bénéficié de stents actifs. L’étude BARI-2D avait porté sur des DT2 ayant une maladie coronaire stable. Dans la strate des patients éligibles aux pontages, le pronostic cardiovasculaire était significativement amélioré par les pontages comparativement au traitement médical tandis que dans la strate des patients éligibles à l’angioplastie, le taux d’événements était comparable chez les patients ayant eu l’angioplastie et chez ceux traités médicalement mais seulement 30 % des stents étaient actifs. Le défi est donc d’identifier les diabétiques à risque le plus élevé d’atteintes coronaires tritronculaires avec altérations de la fonction ventriculaire gauche ou d’atteintes du tronc commun de la coronaire gauche qui doivent bénéficier de pontages. Il faut insister toutefois sur le fait que le traitement médical était intense, comportant notamment dans l’étude BARI-2D un bêtabloquant, un bloqueur du système rénine-angiotensine, un antiagrégant et une statine dans plus de 90 % des cas. Ainsi, en présence d’une IMS, surtout si elle est associée à des sténoses, le traitement devrait inclure, outre le contrôle optimisé des facteurs de risque, une statine mais aussi le traitement de la maladie coronaire par bêtabloquant, un bloqueur du SRA et un antiagrégant. Quant à la revascularisation coronaire, son bénéfice devrait être testé spécifiquement dans l’IMS vis-à-vis d’un traitement médical adapté. L’essai DADDY-D, en cours en Italie, devrait répondre à cet objectif.   Conclusion   Le dépistage de l’IMS permet une évaluation plus précise du risque cardiovasculaire des patients diabétiques. Pour en améliorer la rentabilité, il doit concerner seulement les patients à risque élevé selon une estimation intégrant les critères français des recommandations, le sexe et l’existence d’une rétinopathie. L’indication du dépistage est renforcée s’il existe des anomalies à l’échocardiographie standard et éventuellement un score calcique élevé. L’indication de la coronarographie doit être posée en tenant compte de ces explorations cardiologiques et de la sévérité de l’ischémie aux épreuves fonctionnelles (figure 3). L’existence d’une IMS doit conduire à renforcer le contrôle des facteurs de risque et à instituer le traitement médical de la maladie coronaire. Le bénéfice de la revascularisation coronaire doit être plus formellement établi chez ces patients. Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflit d’intérêt en lien avec le thème de cet article.