Que faire en cas d’échec de monothérapie orale par metformine ?

Quel choix de traitement proposer pour ce diabète ?   Une bithérapie biguanide/inhibiteur DPP-4 ou gliptine B. Guerci, CHU de Nancy L'équilibre glycémique de ce patient s’est progressivement détérioré, comme cela est fréquemment observé au fur et à mesure qu’évolue le diabète de type 2. Cela traduit sans doute un déclin progressif de la sécrétion d’insuline, mais aussi un contexte de résistance à l’insuline, aggravé par la surcharge pondérale apparemment ancienne, que le taux bas de cholestérol-HDL laisse également supposer. Ce déséquilibre glycémique reste cependant acceptable et récent, pour un objectif optimal à atteindre < 6,5 %. Compte tenu d’un régime difficile à suivre régulièrement, une augmentation plus marquée des glycémies en période postprandiale qu’à jeun est à redouter. Sur le plan physiopathologique, un déficit en GLP-1 est également probable chez ce patient mais avec une sécrétion résiduelle en insuline puisque le diabète date de moins de 10 ans. Ainsi, les excursions glycémiques élevées sont en rapport avec une alimentation excédentaire ; elles rendent compte également d’une insuffisance d’inhibition de la sécrétion de glucagon et/ou d’une insuffisance de sécrétion d’insuline, surtout au cours de cette période postprandiale. Il apparaît par conséquent préférable de s’orienter vers des molécules intervenant sur cet aspect physiopathologique du diabète, à savoir amélioration de la sensibilité à l’insuline et augmentation de l’effet incrétine lié à la sécrétion de GLP-1. Idéalement, il convient de diminuer le taux d’HbA1c d’environ 0,8 % pour revenir à l’objectif de 6,5 % souhaité pour une bithérapie orale. En revanche, il est nécessaire d’éviter les épisodes hypoglycémiques ; l’introduction d’un sulfamide ou d’un glinide sur une valeur d’HbA1c à 7,3 % risque de se traduire par la survenue d’hypoglycémies, souvent mal vécues et qui ne facilitent pas l’observance thérapeutique. Ce risque existe d’autant plus que le patient est encore en exercice professionnel et pratique une activité physique régulière. Quant au choix d’une glitazone, il est souvent synonyme de prise de poids (comme pour les sulfamides mais à un moindre degré) et d’effets secondaires invalidants (œdèmes des membres inférieurs, risque d’insuffisance cardiaque). La prescription d’une gliptine (inhibiteur de DPP-4) représente l’indication de choix dans cette situation clinique, pour aider à un meilleur équilibre glycémique postprandial et donc à une amélioration globale du contrôle métabolique : on peut en effet espérer une diminution de 0,6 à 0,8 % d’HbA1c sans effets secondaires manifestes, cette classe de médicaments étant globalement bien tolérée par les patients. Ces molécules ont par ailleurs un effet neutre sur le poids et un risque infime de survenue d’hypoglycémies. Sur le plan de l’observance thérapeutique, le développement récent d’associations fixes (biguanide + gliptine) est un argument complémentaire de prescription chez ce patient encore en activité. La prise médicamenteuse pourra alors se simplifier à raison de 1 comprimé matin et soir. En conclusion, le rapport bénéfice/risque apparaît excellent pour le choix d’une gliptine chez ce patient encore jeune, dont le déséquilibre du diabète est récent et modeste.   Une bithérapie metformine/pioglitazone B. Charbonnel, CHU de Nantes Il est vrai que la prescription d’un DPP-4 inhibiteur, en plus de la metformine, est une bonne solution pour faire baisser l’HbA1c en dessous de 7 %, sans effets secondaires, en particulier sans risque de prise de poids et sans risque hypoglycémique, chez ce patient encore en activité professionnelle. Le scénario alternatif d’ajouter la pioglitazone a comme principal argument pour lui, dans ce cas particulier, le chiffre bas du HDL-cholestérol. On sait que la pioglitazone, qui est la seule glitazone sur le marché depuis le retrait récent de la rosiglitazone, est un insulinosensibilisateur, agissant à la fois sur l’insulinorésistance hépatique et musculaire. Elle est logiquement plus efficace chez les patients insulinorésistants. Un marqueur simple d’insulinorésistance chez un patient diabétique est l’excès de poids ou, mieux, l’obésité abdominale. Un autre marqueur puissant d’insulinorésistance hépatique est le chiffre du HDL-cholestérol, sans doute lié à la stéatose hépatique. On sait que le syndrome métabolique, dit encore syndrome d’insulinorésistance, se définit par une obésité abdominale et un chiffre bas du HDL-cholestérol. Les meilleurs répondeurs à la pioglitazone sont les patients dont le chiffre du HDL-cholestérol est bas. D’ailleurs, l’un des mécanismes d’action de la pioglitazone sur la résistance à l’insuline est de diminuer le contenu en graisses du foie. Dans le cas particulier, si on fait le choix d’ajouter la pioglitazone à la metformine, il y a de bonnes chances que le patient soit un bon répondeur avec les avantages alors observés sous cette classe thérapeutique : une baisse importante de l’HbA1c, durable dans le temps et sans qu’il soit généralement besoin d’intensifier plus avant le traitement pendant de nombreuses années. Un autre avantage, au-delà de l’efficacité hypoglycémiante, est bien entendu l’effet sur les lipides : la pioglitazone est sans doute le médicament qui fait le plus augmenter le HDL-cholestérol, dont on sait qu’il est protecteur du point de vue cardiovasculaire. Il s’agit d’une action spécifique, indépendante de l’action hypoglycémiante et qui vient s’y surajouter. Les autres alternatives thérapeutiques, DPP-4 inhibiteurs, sulfamides… n’ont pas ce type d’effet. Bien sûr, il y a un risque de prise de poids et il faudra insister sur la reprise des règles d’hygiène de vie. Le risque d’insuffisance cardiaque peut être considéré comme marginal dans le cas particulier, chez un patient de 56 ans.      Une bithérapie metformine/sulfamide hypoglycémiant V. Kerlan, CHU de Brest Ce patient n’est pas dans l’objectif d’hémoglobine glyquée qui est < 6,5 % en monothérapie (recommandation HAS 2006). Son médecin rapporte une détérioration progressive de l’hémoglobine glyquée, ce qui est classique dans le diabète de type 2 en rapport avec un déclin progressif de l’insulinosécrétion, associé à la persistance de l’insulinorésistance. Après s’être assuré que le patient est bien observant pour la metformine, il faut envisager une bithérapie. La classe thérapeutique de choix est un sulfamide hypoglycémiant, essentiellement en raison de son mode d’action, son efficacité et son faible coût, associés à des effets secondaires connus et acceptables chez ce patient. Une analyse plus fine des glycémies de la journée permettrait de mettre en évidence des hyperglycémies postprandiales en rapport avec un défaut d’insulinosécrétion prandiale. Compte tenu du caractère relativement récent du diabète, 5 ans, il existe certainement un potentiel d’insulinosécrétion. Les sulfamides hypoglycémiants stimulent la sécrétion d’insuline postprandiale ; ils sont donc tout à fait adaptés à cette situation. Metformine et sulfamide agissent en complémentarité sur les deux composantes du diabète de type 2 : insulinorésistance et défaut d’insulinosécrétion. Le pouvoir hypoglycémiant des sulfamides hypoglycémiants est clairement démontré. On peut s’attendre à une diminution de l’hémoglobine glyquée largement suffisante pour atteindre l’objectif recherché, certainement inférieure à 7 % (recommandation HAS 2006) voire un peu moins, objectif qu’il paraît légitime d’obtenir chez ce patient avec un diabète récent sans complication. Les sulfamides hypoglycémiants sont neutres sur le plan métabolique. Impliqué comme une cause potentielle de l’augmentation de la mortalité dans une très ancienne étude UGDP, ce risque n’a jamais été confirmé par les grandes études ultérieures, UKPDS ou ADVANCE. Il y a deux inconvénients possibles à la prescription des sulfamides hypoglycémiants : la prise de poids et le risque d’hypoglycémies. La prise de poids est modeste, elle avoisine 2 kg, et peut être anticipée par un renforcement des règles hygiénodiététiques. Le risque d’hypoglycémies est authentique ; il est d’autant plus important que le sujet est âgé ou insuffisant rénal. Chez cet homme de 56 ans, sans autre pathologie, il convient de l’éduquer à l’hypoglycémie, surtout en cas d’activité physique importante ou de repas sauté. Les hypoglycémies graves nécessitant l’aide d’un tiers restent exceptionnelles. Il s’agit néanmoins d’un inconvénient des sulfamides hypoglycémiants. Quant aux données concernant une éventuelle accélération du processus de détérioration de la fonction b-pancréatique, elles restent insuffisantes. Denier avantage majeur en faveur des sulfamides hypoglycémiants, celui du coût du traitement, surtout à l’heure actuelle ; ce coût est bien inférieur aux alternatives, ce d’autant qu’aujourd’hui, les sulfamides hypoglycémiants sont tous génériqués. Le rapport bénéfice/risque du sulfamide hypoglycémiant paraît tout à fait en faveur de ce choix chez ce patient en échec de monothérapie par la metformine sans pathologie ni médicament intercurrents, tout à fait éducable au risque potentiel d’hypoglycémie.