Les glitazones : mythes ou réalité

Quels arguments en faveur des glitazones ?   Les arguments en faveur des glitazones, en particulier la pioglitazone, sont leur efficacité hypoglycémiante, une possible capacité à modifier l’histoire naturelle de la maladie, leurs effets sur les lipides (amélioration nette et durable du profil lipidique : baisse des TG, augmentation des HDL, diminution des LDL petites et denses) et l’inflammation, et une vraisemblable protection cardiovasculaire avec la pioglitazone, corrélée à une augmentation de l’expression de l’adiponectine. Les glitazones sont les hypoglycémiants les plus puissants actuellement disponibles. En effet, contrairement aux autres thérapeutiques (étude UKPDS), il n’a pas été observé d’échappement thérapeutique dans l’étude PROactive(1). Dans l’étude ADOPT, chez des patients naïfs de tout traitement, randomisés pour recevoir de la metformine, un sulfamide hypoglycémiant (SH) ou une glitazone, si les SH sont les plus rapides pour abaisser la glycémie, leur effet s’épuise rapidement, alors que la glitazone agit plus lentement mais plus durablement(2). Les études de prévention du diabète chez des patients à risque (dysglycémiques) suggèrent que les glitazones pourraient modifier l’histoire naturelle de la maladie. L’étude Diabetes Prevention Program (DPP), qui fait référence, avait montré que la metformine permet de diminuer de 30 % le risque de développer un diabète, mais de façon moins puissante que le régime ou l’activité physique(3). L’étude DREAM a donné des résultats probants avec la rosiglitazone(4). Plus récemment l’étude ACTnow, chez des patients ayant une intolérance au glucose plus ou moins associée à une dysglycémie, a montré que la pioglitazone permet de diminuer de 80 % à 2,5 ans, l’incidence du diabète de type 2, comparativement au placebo(5). Les glitazones ne sont toutefois pas un médicament de prévention du diabète, mais à l’évidence, elles confèrent un certain degré de protection ß-cellulaire. Une étude de cohorte récente sur une base de données britannique chez près de 100 000 diabétiques montre que, comparativement à la metformine seule, la monothérapie par sulfamide est associée à une augmentation du risque d’infarctus du myocarde (IDM) et de mortalité toutes causes, alors que les glitazones n’augmentent pas le risque d’IDM, de mortalité, et même que la pioglitazone est associée à une diminution du risque de mortalité(6).   Place des glitazones dans la stratégie d’intensification du traitement   Plusieurs recommandations proposent une stratification des traitements. Tout le monde s’accorde pour proposer en première intention des recommandations hygiénodiététiques, puis la metformine en la titrant assez rapidement à la dose efficace, en réservant les sulfamides, les inhibiteurs de la DPP-IV ou les glitazones  en cas de contre-indication de la metformine. À l’étape 2, les recommandations britanniques du NICE, qui tiennent compte d’une analyse médico-économique, situent au même plan les glitazones et les inhibiteurs de DPP-IV et préconisent leur utilisation en deuxième intension, au lieu des sulfamides chez un patient à risque d’hypoglycémie ; on choisira une glitazone de préférence à un inhibiteur de DPP-IV si le patient a des signes d’insulinorésistance (obésité abdominale prédominante). À cette étape 2 de l’intensification du traitement, une glitazone pourrait trouver une juste place en cas d’échec des inhibiteurs de DPP-IV. Chez les patients sous metformine, l’intensification fait souvent appel à un inhibiteur de DPP-IV. Si au bout de 3-6 mois le patient n’a pas répondu au traitement par inhibiteur de DPP-IV (baisse d’1/2 point d’HbA1c à 6 mois), une option pourrait être de le remplacer par une glitazone. L’étape 3 d’intensification est classiquement celle de l’introduction de l’insuline ou d’une trithérapie orale, classiquement metformine + sulfamide + glitazone. L’étude PROactive, qui fait référence dans ce domaine(7), chez des malades initialement sous metformine + sulfamides, montre que l’ajout de pioglitazone, comparativement au placebo, retarde la mise sous insuline, sans surcroît d’effets secondaires. À ce stade d’intensification du traitement, les incrétines ont aussi leur place dans le cadre d’une trithérapie metformine + incrétine orale (inhibiteur de la DPP-IV) + glitazone. L’ajout d’une incrétine, qui stimule la sécrétion d’insuline, à une glitazone, qui augmente la sensibilité à l’insuline, procède d’une certaine logique. Se pose aussi la question d’une trithérapie metformine + glitazone + incrétine injectable (agoniste du GLP-1) : ces derniers peuvent être une option intéressante surtout en cas d’obésité, permettant une réduction d’HbA1c de près d’1 point et une réduction pondérale. L’étude LEAD-4 chez environ 500 patients sous metformine + glitazone a montré que l’ajout de liraglutide (1 injection/j), comparativement au placebo, a entrainé une baisse de 1,5 point d’HbA1c (vs 0,5 sous placebo) et une perte de poids dose-dépendante (vs prise de poids sous placebo), sans hypoglycémie. À l’étape 4, stade d’insulinothérapie, la metformine est généralement poursuivie. Quand une insulinothérapie bien titrée associée à la metformine ne suffit pas pour contrôler la glycémie, l’ajout de pioglitazone est intéressante, comme le montre l’étude PROactive, dans laquelle 1 700 malades étaient sous insuline ; l’ajout de pioglitazone a fait baisser l’HbA1c de 0,61 % en moyenne de manière stable dans la durée et diminuer la dose d’insuline de 30 % ; près de 10 % des malades ont arrêté l’insuline dans le bras glitazone. Si dans le bras pioglitazone, les schémas d’insuline ont été peu modifiés, dans le bras placebo, il y a eu une intensification de l’insulinothérapie. L’efficacité de la pioglitazone s’est exercée uniquement chez les patients insulinorésistants, définis par une HbA1c élevée malgré une forte dose d’insuline(8). Le traitement par pioglitazone ne s’est pas accompagné d’effets indésirables spécifiques ; la tendance à la protection cardiovasculaire déjà observée dans l’ensemble de la cohorte est retrouvée dans le sous-groupe de patients recevant la pioglitazone en association à l’insuline. Cette étude conforte les recommandations du NICE qui préconisent d’envisager l’ajout de pioglitazone chez un patient mal contrôlé sous insuline. Symposium organisé avec le soutien des laboratoires Takeda.