Les analogues du GLP-1 en pratique courante

En vie réelle, l’expérience clinique dans un centre de diabétologie aux états-Unis, montre que la perte de poids sous exénatide est d’autant plus importante que le poids initial est plus élevé et qu’elle est bien corrélée à la baisse de l’HbA1c. Environ 15 % des diabétiques ne répondent pas à l’exénatide, tant en termes de poids que de baisse de l’HbA1c, mais il n’existe pas de critère permettant de prédire la réponse au traitement. Une étude d’observation réalisée à Nancy a cherché à déterminer quels diabétiques pourraient tirer le maximum de bénéfices de l’exénatide. Les patients pris en charge étaient en échec de traitement antérieur (sulfamide + metformine dans 45 % des cas ; glitazone en bi- ou trithérapie pour 33 %, insuline + ADO). L’exénatide a été mis en route en association à un sulfamide et à la metformine. Il s’agissait de diabétiques anciens (11 ans en moyenne), obèses (108 ± 20 kg, IMC > 36,6 kg/m2) dont l’HbA1c était > 8 %. Les trois quarts des diabétiques non contrôlés par sulfamide + metformine, c’est-à-dire dans la bonne indication, auxquels a été prescrit l’exénatide ont terminé l’étude (1 an), la baisse de l’HbA1c étant de 0,9 point, soit deux fois plus importante que chez les autres diabétiques. La baisse de l’HbA1c a été d’autant plus importante que les valeurs de départ étaient élevées : baisse de 1,7 point pour une HbA1c > 9 % initialement. Il existe aussi de très bons répondeurs en termes de poids, lesquels voient aussi leur HbA1c le plus baisser. À l’inverse, certains diabétiques ne répondent pas au traitement.   Effets sur le poids et la composition corporelle   Le GLP-1 agit non seulement sur la cellule b, sur le glucagon et sur l’estomac, mais aussi au niveau cérébral. Des récepteurs du GLP-1 ont été mis en évidence dans l’ensemble du système nerveux central, en particulier dans l’hypothalamus. Expérimentalement, l’injection de GLP-1 dans le liquide céphalorachidien entraîne une diminution des prises alimentaires. Cet effet central du GLP-1 se traduit par une baisse de l’appétit et une augmentation de la satiété. L’effet GLP-1 peut être obtenu soit avec un agoniste de cette hormone, tel l’exénatide, soit en prolongeant la durée de vie de l’hormone endogène par un inhibiteur de DPP-IV ; les effets de ces deux approches diffèrent par leur ampleur : les taux de GLP-1 sont près de 10 fois plus élevés avec l’exénatide qu’avec un inhibiteur de DPP-IV, qui normalise les taux physiologiques. Il s’ensuit que les effets cérébraux sur les prises caloriques sont importants avec l’exénatide, d’où la baisse de poids qui en résulte, et neutres avec les inhibiteurs de DPP-IV. L’effet de l’exénatide, associé à un sulfamide + metformine, sur la perte de poids et l’HbA1c est durable, l’amélioration étant continue, sans seuil.   Effets pléiotropes du GLP-1   Le GLP-1 exerce des effets directs sur le myocarde via ses récepteurs : des animaux déficients en récepteurs myocardiques de cette hormone ont une augmentation significative de l’épaisseur du ventricule gauche (VG) et de la pression systolique et diastolique du VG, une diminution de la contractilité et de la fonction systolique VG, toutes anomalies proches des dysfonctionnements myocardiques observés chez le diabétique. Le GLP-1 exerce également des effets chronotropes directs et indirects via le système nerveux central. Chez des patients insuffisants cardiaques, diabétiques ou non diabétiques, l’administration de GLP-1 entraîne une augmentation significative de la fraction d’éjection VG au bout de quelques semaines et s’accompagne d’une augmentation de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes. Il en est de même chez des patients en postinfarctus ayant une dysfonction myocardique. Par ailleurs, un effet natriurétique du GLP-1 via ses récepteurs rénaux pourrait contribuer à améliorer la fonction myocardique chez l’insuffisant cardiaque. Il a, en effet, été mis en évidence une augmentation de l’excrétion urinaire de Na+ et de Cl– et une diminution de l’excrétion d’H+ chez des patients ayant une diminution de la filtration glomérulaire. Le GLP-1 exerce également des effets endothéliaux favorisant la vasodilatation endothélium-dépendante et l’augmentation du flux coronaire. Si les effets pléiotropes exercés par le GLP-1 ne sont pas observés avec les inhibiteurs de DPP-IV, c’est probablement parce qu’ils sont en partie dus à l’action d’un catabolite du GLP-1. Outre ces actions bénéfiques sur le système cardiovasculaire, le GLP-1 a un impact sur les facteurs de risque cardiovasculaire : diminution de la pression artérielle, principalement diastolique et significative en cas de perte de poids, diminution des triglycérides, corrélée à la perte de poids, et augmentation du HDL-cholestérol indépendamment de la perte de poids. L’efficacité des agonistes du GLP-1 dans l’insuffisance cardiaque et la prévention des accidents ischémiques est en cours d’évaluation. Symposium organisé avec le soutien des laboratoires Lilly.