L’étude PROactive - Une grande étude de prévention cardiovasculaire avec la pioglitazone chez le diabétique

Dessin de l’étude PROactive   PROactive a recruté 5 238 diabétiques de type 2 ayant déjà présenté une complication cardiovasculaire, 50 % d’infarctus du myocarde (IDM), 20 % d’AVC, 20 % d’artérites… PROactive est donc une étude de prévention cardiovasculaire secondaire. Il s’agissait de diabétiques très malades : la moitié des patients avaient déjà eu au moins deux événements vasculaires. Ces patients étaient traités de manière multifactorielle suivant les standards modernes, de manière à atteindre au mieux les valeurs cibles préconisées pour tous les facteurs de risque, y compris l’HbA1c, un peu à la manière du bras de traitement dit intensif de l’étude Steno 2 (étude récente qui a démontré l’avantage vasculaire d’une prise en charge multifactorielle agressive). Sur cette base thérapeutique très active ont été ajoutés en insu soit la pioglitazone 45 mg, soit un placebo (figure 1). Figure 1. Le dessin de l’étude PROactive. PROactive a été une étude courte, 2,8 ans de suivi moyen, car conduite par les événements, autrement dit arrêtée quand le nombre de 720 événements prévus par le protocole a été atteint, ce qui a été rapide chez ces patients à très haut risque. PROactive est donc une étude dont la durée est inférieure à celle par exemple des études avec les statines, dont la durée moyenne a été de 4 ou 5 ans.   Principaux résultats cardiovasculaires   Le critère primaire composite (mortalité toutes causes, IDM non mortel y compris silencieux, AVC, syndrome coronaire aigu, revascularisation coronaire, revascularisation de jambe, amputation) a été réduit de 10 % à 3 ans par la pioglitazone, différence non significative (figure 2). Un critère secondaire prédéfini comme principal dans le plan d’analyse statistique finalisé en 2005, avant la levée de l’insu a été réduit de 16 % à 3 ans par la pioglitazone, différence significative (figure 3). Il s’agissait également d’un critère composite, c'est-à-dire regroupant les événements graves suivants : mortalité, IDM, AVC, événements non dépendants de décisions médicales (à la différence des revascularisations).  Ce critère composite est très souvent utilisé dans les grandes études et avait été prédéfini pour permettre les comparaisons. Les autres critères secondaires prédéfinis dans le plan d’analyse statistique (mortalité, chaque critère du composite primaire) ont été réduits, sauf pour les événements au niveau des membres inférieurs (amputations, revascularisations), différences non significatives. - Les nombreuses analyses en sous-groupes ne montrent pas d’hétérogénéité : autrement dit les résultats d’ensemble s’appliquent aux différents sous-groupes. - Une analyse post-hoc a été présentée à l’AHA en novembre 2005, portant sur les 2 445 patients inclus dans PROactive par un antécédent d’IDM : le risque chez ces patients de présenter un deuxième infarctus du myocarde (figure 4) ou un syndrome coronaire aigu a été réduit par la pioglitazone, respectivement de 28 % et de 37 %, différences significatives. Figure 2. Délai de survenue du premier événement du critère primaire composite. Figure 3. Le critère secondaire principal : délai de survenue d’un décès, d’un IDM (sauf silencieux) ou d’un AVC. Figure 4. L’analyse post-hoc chez les patients inclus dans PROactive par un antécédent d’infarctus du myocarde. Les résultats cardiovasculaires de PROactive sont l’objet d’un débat dans la communauté cardio-diabétologique : c’est le niveau de preuve statistique qui fait débat, étant donné que le critère primaire n’atteint pas la significativité, même si chacun s’accorde sur une diminution en valeur absolue du nombre des morts cardiovasculaires, des événements coronaires et des AVC sous pioglitazone.   Les résultats métaboliques de PROactive sont favorables   Meilleur contrôle glycémique (différence significative de 0,5 % de l’HbA1c) avec un excellent résultat global à 6,9 % sous pioglitazone, sans échappement secondaire (figure 5). L’intensification du traitement oral (bi- ou trithérapie orale avec la pioglitazone) a permis d’obtenir ce bon résultat avec un recours à l’insuline diminué de moitié. Amélioration de la dyslipidémie diabétique : diminution significative des triglycérides de 13 %, augmentation significative du HDL-cholestérol de 9 %. Baisse significative de la pression artérielle de 3 mmHg. Il est, bien sûr, tentant d’essayer d’attribuer tout ou partie des résultats vasculaires à ces améliorations métaboliques. Il faudra attendre les analyses spécifiques pour essayer de dégager ce qui revient à tel ou tel paramètre. Ce sera difficile car certains paramètres importants (CRP, PAI-1, insulinorésistance…) n’ont pas été mesurés et PROactive a été dessinée pour montrer un résultat clinique et non pas pour en étudier les déterminants. En tout cas, les équations de risque de l’UKPDS sont a priori peu pertinentes pour la population de PROactive, très différente de celle de PROactive dans ses caractéristiques et dans les modalités de sa prise en charge.   Figure 5. L’HbA1c dans PROactive. Des effets secondaires attendus   Les effets secondaires de la pioglitazone observés dans PROactive sont exactement les effets attendus. Un intérêt de PROactive est de n’avoir mis en évidence aucun effet secondaire des glitazones qui n’était déjà connu : • œdèmes des membres inférieurs dans 8 % des cas ; • prise de poids (+ 4 kg à 3 ans) ; • décompensation d’insuffisance cardiaque sans augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque : 6 % d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque sous pioglitazone vs 4 % sous placebo et 1 % de mortalité dans les deux groupes. Ce sur-risque de 2 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque est le même dans le sous-groupe des patients avec un antécédent d’IDM. Ces chiffres, en valeur absolue plutôt rassurants dans cette population à haut risque, permettent d’évaluer, au cas par cas dans la pratique clinique, le rapport bénéfice/risque de la pioglitazone ; • pas de signal particulier en matière de cancer ; • excellente tolérance hépatique : les transaminases diminuent sous pioglitazone.   Au total   PROactive apporte des arguments cliniques et métaboliques importants pour l’intensification précoce du traitement oral des diabétiques de type 2, en ajoutant la pioglitazone aux antidiabétiques oraux classiques avec l’objectif de maintenir l’HbA1c inférieure à 7 %.