Formes non classiques des diabètes - Comment et pourquoi les reconnaître ?

Diabètes « atypiques », ou plutôt « autres types » de diabètes   La classification des diabètes, revue en 1997, avait pour ambition d’identifier diverses causes de diabètes sur des bases physiopathologiques. Ont été ainsi distingués le diabète de type 1 (DT1, anciennement « insulinodépendant »), le plus souvent auto-immun, qui représente 5 à 10 % des cas de diabète, et le diabète de type 2 (DT2, « non insulinodépendant »), de très loin le plus fréquent (85 à 90 % des cas). Cette classification reste imparfaite, faute de compréhension des mécanismes impliqués dans tous les types de diabète et surtout de marqueur biologique diagnostique. Elle laisse également une petite place pour d’autres formes, dites « spécifiques ». Ces dernières années, des avancées génétiques et une description plus fine de certains modes de présentation ont permis d’individualiser certaines formes de diabète. Elles sont minoritaires mais elles méritent d’être connues, soit parce que leur identification a des conséquences pratiques pour la prise en charge des patients, soit parce que leurs mécanismes éclairent la physiopathologie des diabètes plus communs. On se limitera ici aux formes les plus fréquentes des diabètes monogéniques et à des formes dont la présentation clinique est particulière (diabète « africain », diabète « fulminant », LADA). L’objectif de cet article est de présenter une approche pratique de ces diagnostics et des attitudes qui en découlent.   Diabètes monogéniques   Ces diabètes sont dus à un défaut de production d’insuline lié à une anomalie moléculaire d’un gène unique. Des groupes d’étude de ces diabètes ont été constitués au sein de la Société francophone du diabète (SFD, ex-Alfediam) et des informations sont disponibles sur son site. De nombreux gènes différents peuvent être en cause et ce cadre est donc hétérogène (tableau). Leur diagnostic peut être orienté par une présentation clinique évocatrice et trois cadres principaux peuvent être décrits. • Dans le premier, le diabète est au premier plan, avec une forte histoire familiale : il s’agit en particulier de certains diabètes de type MODY (maturity-onset diabetes of the young), terme qui tend à être abandonné, notamment ceux qui sont liés à des mutations du gène de la glucokinase (ex-MODY2) ou du facteur de transcription HNF1A (ex-MODY3) qui sont les plus fréquents et dont la transmission est autosomique dominante. • Dans le second, il existe des antécédents personnels ou familiaux de diabète précoce (néonatal ou de la petite enfance). • Dans le troisième, le diabète s’associe à des atteintes extrapancréatiques comme dans le diabète lié à des anomalies du gène HNF1B (ex-MODY5), le diabète lié à une mutation de l’ADN mitochondrial, MIDD (maternally inherited diabetes and deafness) et le syndrome de Wolfram. Il faut souligner que ces formes de diabète ne sont pas d’origine auto-immune ; les recherches d’autoanticorps anti-GAD et anti-IA-2, facilement accessibles en pratique, sont négatives, ce qui permet d’écarter un diabète de type 1 avant de demander d’éventuelles analyses génétiques.   Diabète au premier plan, avec une forte histoire familiale L’hyperglycémie est modérée et stable : on évoque un diabète lié à une mutation du gène de la glucokinase. La glycémie à jeun est < 7 mmol/l (1,26 g/l) dans la moitié des cas. L’HbA1c est en général à peine élevée (en moyenne de l’ordre de 6,5 %) et dépasse exceptionnellement 8 %. L’hyperglycémie est présente dès la naissance car les mutations de la glucokinase modifient le seuil à partir duquel se déclenche la sécrétion d’insuline. La pénétrance est complète : au sein d’une famille, tous les sujets porteurs de la mutation sont hyperglycémiques et ce, à un niveau comparable. Cependant, l‘hyperglycémie est modeste ; elle doit donc être recherchée et peut être dépistée à tout âge. Elle est stable dans le temps. Dans la majorité des cas, le diagnostic de mutation de la glucokinase est donc fait à l’occasion d’un dosage systématique de la glycémie, en l’absence de tout symptôme clinique, chez un sujet jeune et de poids normal. L’absence de marqueur d’auto-immunité anticellule d’îlot écarte la possibilité d’un DT1 vu à un stade précoce et le diagnostic est facile lorsque l’arbre généalogique est typique. Le diabète « gestationnel » est également une circonstance fréquente de découverte, le diagnostic pouvant être fait pendant la grossesse ou après l’accouchement, devant la persistance d’une hyperglycémie modérée à jeun. Les seules mesures diététiques suffisent dans la majorité des cas et un traitement pharmacologique est rarement nécessaire chez les sujets porteurs d’une mutation de la glucokinase, sauf peut-être pendant la grossesse. Les complications de microangiopathie diabétique sont rares. Le pronostic est donc bon et on peut rassurer les patients dans la grande majorité des cas. L’hyperglycémie est de degré variable, survenant chez un adolescent ou un adulte jeune dans un contexte familial : on évoque un diabète lié à une mutation du gène HNF1A. C’est le plus fréquent des diabètes monogéniques diagnostiqués à l’âge adulte. Le phénotype est ici plus variable : dans 25 % des cas, il évoque un diabète de type 1, devant une hyperglycémie franche et un syndrome polyuro-polydipsique mais sans cétose ; dans la majorité des cas, le diabète est de découverte fortuite avec des niveaux glycémiques très variables, quelquefois élevés. Le diagnostic peut donc être évoqué lors d’un dépistage systématique ou devant un diabète gestationnel. L’âge moyen de diagnostic de l’hyperglycémie est de l’ordre de 23 ans mais avec une distribution très large. Les sujets porteurs d’une mutation d’HNF1A n’ont habituellement pas d’excès pondéral ni de syndrome métabolique. Plusieurs critères peuvent orienter vers une mutation d’HNF1A : – la recherche des anticorps anti-GAD et anti-IA2 est négative ; – il existe des antécédents familiaux au 1er et/ou au 2e degré, dans au moins deux générations, de diabètes de survenue relativement précoce (avant 40 ans), chez des sujets sans excès pondéral ; – une sensibilité particulière aux sulfamides hypoglycémiants ou au répaglinide est fréquente ; – le déficit d’insulinosécrétion tend à s’aggraver avec le temps. L’expression clinique des mutations d’HNF1A est variable d’une famille à l’autre et au sein d’une même famille et la pénétrance se complète avec l’âge : certains sujets porteurs de la mutation peuvent donc être normoglycémiques alors que leurs apparentés ont un diabète. Les complications de microangiopathie sont fréquentes. À durée du diabète et niveau de contrôle glycémique comparables, la prévalence de la rétinopathie et de la néphropathie est la même qu’au cours des diabètes de type 1 ou de type 2. Le traitement du diabète lié aux mutations d’HNF1A n’est pas standardisé. Une très bonne sensibilité aux sulfamides hypoglycémiants ou au répaglinide a été rapportée. Chez certains patients qui ont été traités par insuline du fait de la sévérité des symptômes initiaux (et souvent d’un diagnostic de DT1), le diagnostic peut conduire à tester l’efficacité des sulfamides hypoglycémiants et à interrompre l’insuline. Cependant, du fait d’une diminution de l’insulinosécrétion avec le temps, 30 à 40 % des patients sont traités par insuline après 15 à 20 ans d’évolution du diabète. Le diagnostic de mutation d’HNF1A a donc des conséquences pratiques : l’âge jeune de survenue du diabète, la fréquence des complications de microangiopathie et le caractère évolutif du défaut d’insulinosécrétion, font que ces patients doivent être suivis comme ceux qui ont un DT1. Du fait de l’existence de formes asymptomatiques, un dépistage familial doit être proposé, en particulier chez les femmes en âge de procréer pour éviter les risques associés à une hyperglycémie méconnue durant les premières semaines de la grossesse. Les apparentés porteurs d’une mutation mais non diabétiques doivent être suivis régulièrement. Dans de rares cas, les mutations d’HNF1A s’associent à la survenue d’une adénomatose hépatique, ce qui justifie un dépistage par échographie. Chez certains patients ayant un phénotype très évocateur on ne trouve pas de mutation du gène HNF1A mais d’un autre facteur de transcription, HNF4A.   Antécédents personnels ou familiaux de diabète de la petite enfance Des mutations des deux gènes (KCNJ11 et ABCC8) codant les sous-unités du canal potassique impliqué dans la sécrétion d’insuline par les cellules b et du gène de l’insuline elle-même ont été associées à la survenue de diabètes néonatals ou de l’enfance. Ces cas sont exceptionnels mais, dans les familles de ces enfants, des cas de diabète d’apparence beaucoup plus banale ont été observés, comme un diabète gestationnel, un diabète ressemblant à un DT2 ou même une simple anomalie de la tolérance au glucose révélée par une hyperglycémie provoquée par voie orale. Certaines de ces formes sont sensibles aux sulfamides hypoglycémiants, même après des décennies d’insulinothérapie. L’enquête familiale revêt donc toujours une grande importance dans la recherche d’une étiologie de diabète.   Diabète associé à des manifestations extrapancréatiques Trois diagnostics principaux peuvent être évoqués : anomalie du gène HNF1B, diabète mitochondrial, syndrome de Wolfram. Le diabète s’intègre dans un syndrome complexe comportant une atteinte rénale : on évoque une anomalie du gène HNF1B Le diabète en lui-même est de phénotype variable, assez proche de celui lié aux mutations d’HNF1A. Il est associé à une atteinte rénale qui comporte des anomalies morphologiques, kystes rénaux (d’où l’acronyme anglais de RCAD pour Renal Cysts And Diabetes), dilatation des cavités pyélocalicielles ; chez l’enfant la maladie peut se révéler par une dysplasie rénale multikystique bilatérale, de découverte anténatale, et peut s’accompagner d’une insuffisance rénale néonatale d’évolution variable. Des cas de goutte juvénile avec atteinte rénale ont également été rapportés. Chez l’adulte, l’atteinte rénale comporte également une insuffisance rénale chronique, lentement progressive, non en rapport avec le diabète car il n’y a habituellement pas de protéinurie. À ces deux atteintes peuvent s’associer : – des anomalies morphologiques du pancréas (atrophie pancréatique visible au scanner) et une insuffisance pancréatique exocrine, souvent infraclinique (effondrement de l’élastase fécale, rarement stéatorrhée) ; – des anomalies morphologiques du tractus génital, en particulier utérus bicorne ou bifide, hypospadias, kystes épididymaires, anomalies du spermogramme ; – des anomalies biologiques fluctuantes du bilan hépatique, sans anomalie morphologique ni histologique, sans retentissement identifié. Le diagnostic est donc facile cliniquement lorsque le tableau est complet. Cependant, l’atteinte rénale précède la survenue du diabète et il est fréquent d’observer des phénotypes partiels chez l’enfant, plus rarement semble-t-il chez l’adulte. L’histoire familiale peut donc associer diabète et atteinte rénale. Elle peut aussi manquer car, dans la moitié des cas environ, le syndrome HNF1B est lié à une anomalie moléculaire survenue de novo. Au diabète s’associent une surdité et une dystrophie maculaire, suggérant un MIDD par mutation ponctuelle de l’ADN mitochondrial. Le MIDD est la forme la plus fréquente de diabète mitochondrial, lié à une mutation ponctuelle (3243A>G) de l’ADN mitochondrial (ADNmt), responsable d’un déficit de l’insulinosécrétion et d’une diminution de la masse insulaire. Le MIDD est caractérisé par sa transmission matrilinéale et des antécédents maternels de diabète sont retrouvés dans 70 % des cas. Le diabète peut prendre divers aspects : dans 80 % des cas, il se présente comme un DT2 de survenue relativement précoce (avant l’âge de 40 ans) et évolue en 10 ans en moyenne vers l’insulinorequérance. Dans les autres cas, il peut ressembler à un DT1 et être révélé par une acidocétose, mais la recherche de marqueurs d’auto-immunité est négative. Dans tous les cas, une caractéristique très évocatrice est que les patients atteints de MIDD sont minces, voire maigres. Le phénotype est évocateur par la présence d’atteintes extrapancréatiques : surdité neurosensorielle de début précoce, vers l’âge de 30 ans, presque toujours présente (98 %), prédominant au début sur les fréquences aiguës, quelquefois discrète ; atteinte musculaire (20 à 40 % des cas) ; cardiomyopathie (15 à 30 %) ; atteintes neurologiques centrales ou psychiatriques (15 à 20 %) ; atteinte rénale, plus fréquente que la rétinopathie diabétique, en rapport avec une atteinte spécifique, pouvant conduire à l’insuffisance rénale terminale. La présence d’une dystrophie maculaire est un signe majeur, facilement visible au fond d’œil par un ophtalmologiste averti ; elle est très fréquente (85 %) et pathognomonique. Le diagnostic moléculaire repose sur la mise en évidence de la mutation habituellement sur leucocytes du sang circulant, mais le pourcentage de mitochondries mutées peut être faible. D’autres tissus peuvent alors être analysés : frottis buccal, cellules du culot urinaire, biopsie de muscle en cas d’atteinte musculaire clinique. Cependant, d’autres anomalies moléculaires de l’ADNmt, non recherchées en routine, peuvent être responsables de syndromes comportant quelquefois un diabète. Le diagnostic de MIDD a des conséquences pratiques pour le dépistage familial, voire le conseil génétique, puisque les hommes atteints ne sont pas transmetteurs. La possibilité d’atteintes extrapancréatiques, certaines graves, doit faire compléter le bilan à la recherche d’atteintes infracliniques qui peuvent bénéficier d’une prise en charge spécialisée comme l’atteinte rénale ou la cardiomyopathie. Des informations complémentaires sont disponibles sur la page GEDIAM (Groupe d’étude des diabètes mitochondriaux) du site de l’Alfediam-SFD). À un diabète insulinodépendant non auto-immun s’associe une atrophie optique, suggérant un syndrome de Wolfram. Le syndrome de Wolfram (ou DIDMOAD, pour Diabetes Insipidus Diabetes Mellitus Optic Atrophy Deafness) se caractérise par un diabète insulinodépendant, survenant dans l’enfance ou l’adolescence, qui s’associe ensuite à une atrophie optique conduisant à la cécité. À ces atteintes, viennent s’ajouter un diabète insipide (70 % des cas), une surdité neurosensorielle (60 %), des anomalies urologiques (dilatation des cavités excrétrices, vessie neurologique), des anomalies neurologiques (ataxie cérébelleuse, myoclonies, atteintes du tronc cérébral), des troubles de la motricité digestive, des manifestations psychiatriques. Cette affection très sévère associant des handicaps multiples est responsable d’une mortalité précoce. Le syndrome de Wolfram est dû à la transmission autosomique récessive de mutations du gène WFS1 codant la wolframine. Cette protéine joue probablement un rôle important dans la régulation du stress du réticulum endoplasmique et dans la survie cellulaire. L’identification des mutations permet de proposer un diagnostic anténatal.   Modes de présentation particuliers   À l’inverse des formes monogéniques de diabètes, bien définies au plan moléculaire mais dont l’expression clinique peut être variable, on peut décrire des formes cliniquement bien caractérisées mais dont, paradoxalement, la physiopathologie et a fortiori les marqueurs diagnostiques restent à définir. Il est utile de les connaître pour prendre en charge les patients de façon adéquate. Il s’agit du diabète « africain », du diabète « fulminant » et du LADA.   Diabète non auto-immun de révélation aiguë Cette forme de diabète a initialement été décrite chez des sujets noirs adolescents ou d’âge moyen (40 ans), ayant le plus souvent un excès pondéral et des antécédents familiaux de DT2. Le diabète est révélé par une décompensation métabolique aiguë avec une hyperglycémie majeure (hyperosmolarité), une perte de poids massive, une acidocétose et une HbA1c très élevée. La recherche des autoanticorps du DT1 est négative. Après correction des troubles métaboliques inauguraux par l’insulinothérapie, une rémission complète de l’insulinodépendance est obtenue en quelques semaines chez la majorité des patients, avec un contrôle glycémique proche de la normale. Des rechutes, éventuellement suivies de nouvelles rémissions, surviennent chez la majorité des patients, annoncées par une reprise de poids et une discrète élévation de l’HbA1c. Elles seraient moins fréquentes chez les patients traités par sulfamides et/ou metformine. L’évolution « phasique » de ce type de diabète est associée à des variations de l’insulinosécrétion et de la sensibilité à l’insuline dont les causes ne sont pas identifiées. Aux états-Unis, cette forme de diabète, désormais appelé diabète de type 2 cétosique, est également fréquente chez les Hispano-Américains et les Asiatiques mais les publications concernant les sujets euro-caucasiens sont rares. Le diagnostic de diabète de type 2 cétosique est aisé et les conséquences qui en découlent pour la prise en charge initiale et à long terme des patients et leur surveillance sont claires. La question persiste de savoir si ce diabète est une entité physiopathologique ou ne constitue qu’une forme « extrême » du DT2.   Diabète non auto-immun « fulminant » Les auteurs japonais ont décrit une forme de diabète qu’ils ont appelée « diabète de type 1 fulminant non auto-immun » (DF). Les cas pédiatriques sont rares, l’âge moyen de survenue se situant vers 40 ans. Le DF est caractérisé par la survenue d’une acidocétose extrêmement brutale, après seulement 4 jours de symptômes cliniques, en moyenne. De ce fait, les symptômes d’acidocétose prédominent sur la polyurie et l’amaigrissement. Des symptômes évoquant une virose sont présents chez 70 % des patients. L’hyperglycémie et l’acidose métabolique sont sévères, plus marquées qu’au cours du DT1 auto-immun. En revanche, l’HbA1c est normale ou à peine élevée. La recherche des marqueurs d’auto-immunité anticellules d’îlot est négative. Initialement, les enzymes pancréatiques sont élevées chez tous les patients. La sécrétion d’insuline est effondrée et le reste après la phase initiale, ce qui explique l’absence de rémission. Une particularité du DF est la fréquence des cas survenant pendant la grossesse, avec un risque très élevé de perte fœtale, ou dans les jours suivant l’accouchement. Tous les enfants vivants sont nés par césarienne pratiquée très tôt (2 jours en moyenne) après la survenue des premiers symptômes et le traitement du DF chez la mère. Le DF a été essentiellement observé chez des sujets asiatiques mais quelques cas ont été récemment rapportés en France chez des patients euro-caucasiens. La cause du DF n’est pas connue.   Diabète auto-immun d’évolution lente Cette forme de DT1 auto-immun a longtemps été individualisée sous le terme de LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults). Historiquement, le DT1 auto-immun a été décrit par les pédiatres comme une affection de survenue brutale ou rapide, révélée par un syndrome « cardinal » ou une acidocétose. En fait, l’identification des marqueurs biologiques d’auto-immunité (autoanticorps anti-GAD et anti-IA-2 en particulier) a permis de montrer que le DT1 survient après l’âge de 20 ans dans 50 % des cas, y compris chez des sujets âgés. On a parallèlement observé que les DT1 survenant chez l’adulte s’installent plus progressivement, les symptômes cliniques et l’hyperglycémie pouvant évoluer pendant des mois avant que le diagnostic ne soit posé. À l’extrême, chez 5 % environ des patients ayant un diabète initialement considéré comme de type 2 on peut mettre en évidence des autoanticorps (surtout anti-GAD). Ces patients sont volontiers plus jeunes et plus minces que ceux qui ont un DT2 classique, leur insulinosécrétion diminue plus rapidement et l’évolution se fait en quelques années vers l’insulinodépendance. Cette « forme » de diabète a été appelée LADA mais on considère aujourd’hui qu’il ne s’agit que de l’extrémité du spectre des présentations possibles du DT1 auto-immun. Il nous semble important de la reconnaître pour ne pas attribuer à tort à un régime mal suivi ou à une mauvaise observance thérapeutique un échec du traitement oral chez un patient ayant un « DT2 » et ne pas repousser inutilement l’instauration de l’insulinothérapie. La recherche d’anticorps anti-GAD est donc légitime dans ces situations.   Conclusion   Le champ étiologique des diabètes s’est élargi avec des conséquences pratiques pour la prise en charge des patients. Le diagnostic étiologique d’un diabète repose d’abord sur des données cliniques : analyse précise de l’histoire familiale, modalités de présentation du diabète, atteintes associées. La recherche d’autoanticorps oriente le diagnostic dans les formes non typiques et sa négativité est un préalable à d’éventuels tests de génétique moléculaire.   Modalités du diagnostic génétique Un diagnostic moléculaire est disponible pour les principaux gènes impliqués dans les diabètes monogéniques (tableau). La base de données Orphanet (http://www.orpha. net/) recense les laboratoires réalisant ces examens. L’analyse génétique doit toujours être faite en premier lieu chez un sujet symptomatique (le « cas index ») qui a donné son accord par la signature d’un consentement éclairé, également signé par le médecin prescripteur. Le choix du ou des gènes à analyser sera orienté par les données cliniques, incluant l’origine géographique du patient, dont le recueil minutieux est donc indispensable. Le diagnostic génétique requiert souvent l’analyse de plusieurs gènes qui seront étudiés de manière séquentielle en fonction du phénotype. La complexité de l’analyse moléculaire tient également à la grande diversité des anomalies moléculaires identifiées, qui peuvent nécessiter l’utilisation de différentes techniques. L’identification d’une anomalie moléculaire pose la question de sa causalité dans le phénotype. Cette interprétation dépend de plusieurs critères (anomalie déjà recensée, nature de l’anomalie, fréquence éventuelle dans une population contrôle, coségrégation de l’anomalie moléculaire et du phénotype dans la famille). Le dépistage familial est envisageable dès qu’une mutation pathogène a été identifiée chez le cas index ; il consiste à rechercher spécifiquement, chez les apparentés, la mutation identifiée chez le cas index. Chez les sujets diabétiques, il permettra de confirmer l’étiologie du diabète. Chez ceux qui sont asymptomatiques, le diagnostic ciblé d’une mutation constitue un diagnostic dit « présymptomatique », permettant de dépister des sujets à risque. Dans certains cas, la mise en évidence de la mutation conduira à des mesures préventives et à une prise en charge précoce du diabète.