Place de l’insulinothérapie délivrée par boucle fermée hybride pendant la grossesse

Caractéristiques et devenir des patientes diabétiques de type 1 au cours de la grossesse   Les grossesses chez les patientes diabétiques, notamment de type 1, restent sur-incidentées, comme en témoigne l’étude de cohorte anglaise menée entre 2014 et 2018, portant sur 8 690 patientes diabétiques de type 1(1). Le taux de malformations congénitales atteint 4,5 %, celui de la prématurité 42,5 % et de l’excès de croissance pour l’âge gestationnel 52 %. Fait préoccupant, l’HbA1c de départ reste très supérieure à l’objectif fixé, en moyenne à 7,6 % (6,2-10,2) suggérant une préparation et une anticipation de ces grossesses très insuffisantes. L’analyse de ces grossesses a confirmé qu’il y a une relation linéaire entre le niveau d’HbA1c périconceptionnel et le risque de complications telles que les malformations congénitales et la mortalité périnatale. La grossesse chez la femme DT1 reste donc une grossesse à risque, nécessitant une correction soigneuse et constante de l’hyperglycémie. Ce dernier point doit tenir compte de l’influence de l’environnement hormonal évolutif de la grossesse et de façon globale de l’impact constant de la grossesse sur l’équilibre glycémique. Différentes spécificités sont dorénavant bien identifiées, notamment dans leur temporalité (figure 1). Figure 1. Impact de la grossesse sur le profil glycémique en fonction des trimestres.   Afin de limiter les conséquences de l’hyperglycémie pendant la grossesse, des objectifs spécifiques sont mis en place en période pré-conceptionnelle et gravidique. Il est considéré que le risque de malformation, de prématurité et mort fœtale in utero est limité pour un objectif d’HbA1c < 6,5 % au moment de la conception et < 6 % avec l’avancée de la grossesse. L’avènement de la mesure continue de glucose (MCG) interstitiel et les résultats favorables en termes d’amélioration de l’équilibre glycémique y compris durant la grossesse ont conduit à des objectifs glycémiques à atteindre avec ces dispositifs spécifiquement (tableau).   Boucle fermée hybride : fonctionnement et intérêt dans la grossesse   Le traitement par insulinothérapie semi-automatisée par boucle fermée hybride requiert trois composants, quel que soit le dispositif utilisé par la patiente : – un capteur de mesure continue du glucose interstitiel ; – un algorithme intégrant les données glycémiques et contrôlant la délivrance d’insuline en fonction de différents paramètres renseignés, notamment la cible glycémique, la durée d’insuline active, les ratios insuline/glucose, etc. ; – une pompe à insuline, dont le fonctionnement, en mode boucle fermée, est soumis à l’algorithme. Avant de préciser le fonctionnement de la boucle fermée hybride, il paraît nécessaire de préciser le rôle crucial de la mesure continue du glucose interstitiel dans l’amélioration des résultats métaboliques, y compris durant la grossesse. En effet, l’étude CONCEPTT(2), essai sur la surveillance continue du glucose chez les femmes diabétiques de type 1 enceintes, reflète les données retrouvées dans les différentes études portant sur l’utilisation de ces capteurs hors grossesse, avec une tendance à l’amélioration significative au 3e trimestre, en permettant un temps dans la cible plus élevé significativement, sans augmenter le taux d’hypoglycémie. Toutefois, avec les traitements conventionnels, insulinothérapie par multi-injections ou délivrée par pompe, l’amélioration des résultats n’est obtenue qu’en fin de grossesse et sans atteindre les objectifs spécifiquement fixés. Nous utilisons depuis 2023 la seconde génération de boucles fermées semi-automatisées, permettant un meilleur contrôle glycémique, en particulier lorsque celui-ci n’est pas influencé par l’alimentation et l’activité physique. Dans ce cadre, l’administration d’insuline est réalisée automatiquement selon les besoins du patient en temps réel, permettant d’augmenter le temps dans la cible, de réduire la variabilité glycémique tout en diminuant significativement la charge mentale du patient. Les enjeux spécifiques de l’utilisation des systèmes de délivrance semi-automatisée de l’insuline pendant la grossesse sont résumés dans la figure 2. Figure 2. Synthèse des enjeux spécifiques du traitement insulinique pendant la grossesse.   Le premier est de réduire les hypoglycémies, notamment au 1er trimestre puis de pouvoir s’adapter, aux 2e et 3e trimestres, à l’augmentation progressivement croissante des besoins en insuline, tout en tenant compte de cibles glycémiques plus sévères. Le défi majeur reste néanmoins la gestion des pics hyperglycémiques postprandiaux qui sont souvent particulièrement conséquents et prolongés. Se pose par ailleurs la question de l’adaptabilité des algorithmes aux situations métaboliques aiguës, tels que les vomissements gravidiques, les hyperglycémies aiguës induites par la corticothérapie dans le cadre de la maturation pulmonaire fœtale notamment, l’ajustement pendant l’accouchement avec un maintien de glycémies strict. La période du post-partum représente également un défi du fait de la diminution brutale des besoins insuliniques au moment de la délivrance, sans parler de l’impact de l’allaitement sur le profil glycémique et le risque d’hypoglycémies.   Boucle fermée hybride et grossesse : données de la littérature prometteuses   De nombreuses études et cas cliniques décrivent depuis quelques années l’intérêt des différents systèmes de boucle fermée hybride pendant la grossesse. Beaucoup de travaux ont été menés sur des périodes relativement brèves avec pour l’instant peu d’études d’envergure que ce soit en termes d’effectif ou de durée d’utilisation. Parmi les travaux d’intérêt, figure celui de C.J. Levy et coll. portant sur 10 patientes incluses à partir du 2e trimestre, utilisant un système de boucle fermée T:slim X2 -Dexcom G6- MPC (Model Predictive Control) avec algorithme utilisant spécifiquement des cibles pour la grossesse afin de répondre aux objectifs propres (80- 110 mg/dl de 6 heures à minuit et 80-100 mg/dl de minuit à 6 heures(3). La période d’utilisation de l’insulinothérapie par boucle fermée automatisée de 14 semaines a été comparée à la période de traitement par insulinothérapie conventionnelle de la patiente associée à une mesure continue du glucose. Le critère primaire s’intéressait au pourcentage de temps passé dans la cible (TIR) dans les deux situations. Les résultats sont tout à fait remarquables avec une augmentation significative du TIR à 78,6 % dans le groupe boucle fermée versus 64,5 % dans le groupe contrôle (p = 0,002). Cette différence est d’autant plus marquée sur la période nocturne avec une différence absolue de 23,5 % et un temps passé dans la cible à 84,8 % dans le groupe boucle fermée (p = 0,005). Ceci est associé à une diminution du temps en hypoglycémie à 0,7 % dans le groupe boucle fermée versus 4 % dans le groupe contrôle (p < 0,001). Au total, 9 patientes sur 10 ont atteint les objectifs spécifiques de TIR (63-140 mg/dL) > 70 % et TBR (< 63 mg/dL) < 4 %. Une étude française menée par L. Kessler et coll. a évalué l’impact du dispositif de boucle fermée hybride Minimed 780 G, premier remboursé en France, sur le profil glycémique spécifique des femmes enceintes diabétique de type 1(4). Pendant une période de 15 mois, 13 femmes enceintes atteintes de DT1 et traitées avec le système susmentionné ont été incluses dans une étude rétrospective observationnelle multicentrique. Les paramètres de surveillance continue de la glycémie ont été analysés tous les mois pendant la grossesse ainsi que les complications obstétricales et néonatales. Au cours des deux premières semaines de grossesse, le temps passé dans la cible spécifique 63-140 mg/dL était de 46 %, et a augmenté à 54 % (p < 0,01), 64 % (p < 0,01), et 66 % (p < 0,01), au cours des 1er, 2e et 3e trimestres respectivement. Les résultats de temps passé dans la cible sont d’autant plus conséquents la nuit, atteignant plus de 70 % tout au long de la grossesse. Le temps passé en hypoglycémie, c’est-à-dire < 63 mg/dl, est resté inférieur à 2 % en moyenne, tout au long de la grossesse. Globalement, ce travail montre que le système a permis un bon contrôle de la glycémie pendant la grossesse sans atteindre toutefois les objectifs de recommandations hormis pendant la période nocturne. Les complications maternelles et néonatales sont restées globalement élevées avec 5 enfants macrosomes sur 14, 2 cas d’hypoglycémies néonatales ; 5 patientes sur 13 ont développé une prééclampsie et l’accouchement par césarienne a été indiqué chez 9 patientes sur 13, dont 3 dans un contexte d’utérus cicatriciel. Précisons que l’un des intérêts de ce travail réside dans le fait que les patientes étaient équipées dès la période préconceptionnelle, ce qui est jusque-là rarement le cas dans la plupart des études. Plus récemment, l’essai multicentrique CRISTAL(5) s’est également intéressé, via une large cohorte de 95 patientes en Belgique et aux Pays-Bas, à l’équilibre glycémique obtenu sous une insulinothérapie délivrée par la boucle fermée hybride Minimed 780 G en la comparant à un traitement insulinique conventionnel ; 91 patientes utilisaient une pompe avant la grossesse et l’HbA1c moyenne au recrutement était de 6,5 %. Les patientes ont été randomisées au hasard à une médiane de 10,5 semaines de gestation. Les données de CGM ont été évaluées sur quatre périodes de 3 semaines réparties sur la grossesse. Le travail révèle que les patientes ayant un relativement bon contrôle glycémique en début de grossesse n’atteignent pas un temps global dans la cible significativement plus élevé que les patientes sous traitement standard. En effet, le TIR moyen sur les quatre périodes dans le groupe Minimed 780G s’élève à 66,5 % alors qu’il est de 63,2 % dans le groupe insulinothérapie standard. Toutefois, le temps passé dans la cible la nuit est amélioré en moyenne de 6,56 % (p = 0,0026), et le temps passé en hypoglycémie nocturne diminué significativement de 1,86 % (p = 0,0005). Le travail suggère que le système BFH Minimed 780 G peut être utilisé en toute sécurité pendant la grossesse en apportant un certain nombre d’avantages métaboliques comparativement à l’insulinothérapie standard, avec une très bonne acceptabilité et le confort des patientes. Enfin, l’étude AiDAPT, essai multicentrique, ouvert, randomisé et contrôlé, a évalué l’impact de l’utilisation de l’administration automatisée d’insuline en boucle fermée CamAPS FX sur le profil de femmes en - ceintes DT1(6). Les patientes étaient randomisées avant 14 semaines d’aménorrhée, soit en groupe avec mesure continue du glucose et administration habituelle d’insuline (groupe contrôle), soit en boucle fermée. Le système en boucle fermée comprend un modèle d’algorithme de contrôle prédictif (application CamAPS FX), hébergé sur un smartphone Android qui communique sans fil avec la pompe à insuline (Dana Diabecare RS) et l’émetteur CGM DEXCOM G6. Il s’agit là du seul dispositif ayant l’agrément pendant la grossesse en France. Cent vingt-quatre patientes ont été randomisées et ont bénéficié d’une analyse des paramètres de mesure continue de glucose toutes les 4 semaines jusqu’à l’accouchement ainsi que des données obstétricales maternelles et des complications fœtales. L’étude a mis en évidence une amélioration du temps dans la cible définie pour la grossesse de 10,5 % dans le groupe boucle fermée (68,2 % vs 55,6 %, p < 0,01), sans entraîner d’augmentation du nombre d’hypoglycémies. Comme dans la plupart des études de design similaire, le temps passé dans la cible est d’autant plus important en période nocturne. Il n’a pas été mis en évidence de différence significative concernant la plupart des complications obstétricales et néonatales en cas de diabète de type 1 en sachant que cette étude, comme les précédentes, n’a pas été conçue pour évaluer spécifiquement ces problématiques.   CONCLUSION   • L’utilisation des insulinothérapies semi-automatisées par boucle fermée hybride constitue une véritable révolution dans la prise en charge du diabète de type 1, y compris pendant la grossesse. • En effet, les différents travaux menés jusque-là ont pu mettre en évidence une amélioration significative du profil glycémique par comparaison aux traitements conventionnels, en diminuant le nombre d’hypoglycémies, alors même que la plupart des algorithmes ne sont pas spécifiquement pensés à l’heure actuelle pour répondre aux objectifs restreints de grossesse. • Ces derniers sont atteints pour l’instant quasi exclusivement pendant la nuit et d’autant plus facilement que la grossesse est avancée. Le confort gagné pour les patientes dans la gestion de leur diabète est considérable et devrait permettre d’envisager la grossesse avec plus de sérénité. • Toutefois, si les résultats glycémiques sont améliorés, il n’est pas mis en évidence pour l’heure de réduction des complications maternelles et fœtales. Nous sommes à l’aube de l’utilisation de ces technologies qui auront un impact sur l’issue des grossesses d’autant plus important qu’elles seront utilisées dès la préparation des grossesses et utiliseront des algorithmes spécifiquement pensés pour répondre aux exigences gravidiques.