Dépistage et traitement de la NASH : vraie préoccupation ou effet de mode ?

Figure 1. Spectre lésionnel de la NAFLD/NASH. En fait, la prévalence de NAFLD chez les patients présentant les composants du syndrome métabolique est élevée. Par exemple, la NAFLD a été rapportée chez plus de 76 % des diabétiques de type 2, et plus de 90 % des personnes avec une obésité morbide et devant subir une chirurgie bariatrique. Chez les patients diabétiques de type 2, la prévalence de la stéatose diagnostiquée par échographie a été évaluée entre 32 % et 82 %. Le piège principal de cette pathologie est qu’elle évolue pratiquement sans symptômes, excepté aux stades avancés et irréversibles de la maladie. Pronostic de la NASH chez le patient obèse diabétique Pratiquement ignorée jusqu’au début des années 1980, la stéato-hépatite non alcoolique (NASH) est l’objet aujourd’hui de multiples travaux visant à mieux la décrire et à en comprendre les enjeux diagnostiques et pronostiques. Sa définition est établie clairement depuis 2011 et associe différents degrés de modifications de la structure hépatocytaire, à savoir de la stéatose, une ballonnisation et une clarification hépatocytaire, et une inflammation lobulaire, auxquelles peut s’ajouter une fibrose plus ou moins marquée (tableau 2). Un score NAS (NAFLD Activity Score)
5 traduit un diagnostic quasi certain de NASH. Les NASH se développent chez les patients porteurs d’une stéatose hépatique (NAFLD) et leurs fréquences sont étroitement liées à l’incidence croissante de l’obésité et du diabète chez les adultes comme chez les enfants, dans les pays industrialisés, comme dans ceux en développement. La stéato-hépatite non alcoolique (NASH) est une cause majeure d’hépatopathie, affectant 15 à 30 % de la population adulte mondiale. Dans les pays occidentaux, la prévalence est évaluée à environ 25 %. En général, la NAFLD est une maladie à évolution lente, tant chez l’adulte que chez l’enfant, mais environ 30 % de ces patients ont une évolution de leur NASH vers la fibrose puis la cirrhose et ses complications(3). Il existe par conséquent des variations dans la progression et l’aggravation de la NAFLD selon l’existence de facteurs de risque associés (figure 2). Par exemple, le risque annuel de carcinome hépatocellulaire a été évalué de 3 à 5 % chez les patients atteints d’une cirrhose consécutive à l’évolution d’une NASH. La médiane de survie est à 12 ans en cas de cirrhose compensée mais elle est inférieure à 2 ans en cas de cirrhose décompensée. Ces données suggèrent qu’en cas de diabète associé à une cirrhose, le pronostic est plus lié aux complications de la cirrhose qu’aux complications micro- ou macrovasculaires liées au diabète. Ainsi, la NASH est associée à un taux de mortalité standardisé supérieur à celui de la population générale, et la maladie hépatique est la troisième cause de mortalité après les maladies cardiovasculaires et le cancer. Chez les patients ayant une NAFLD, le diabète de type 2 augmente le risque de développement d’une NASH et de cirrhose, indépendamment des enzymes hépatiques. L’hypertension artérielle est aussi un facteur de risque supplémentaire. Et le risque relatif de carcinome hépatocellulaire (CHC) est accru tant dans l’obésité (RR =1,68 à 4,52) que dans le diabète sucré (RR = 2 à 4). Figure 2. Évolution pronostique de la NAFLD et de ses complications. Chez les diabétiques, l’existence d’une NASH est par conséquent un facteur de ris que de surmortalité. Le diabète favorise donc l’apparition et la vitesse de progression de la fibrose hépatique, augmente les risques de complications de la cirrhose, particulièrement le cancer primitif du foie. Ainsi, du fait de l’accroissement de l’obésité en France et dans le monde, pays pauvres compris, on peut s’attendre à une augmentation concomitante des pathologies hépatiques liées à l’insulinorésistance. La prise en charge se focalisant sur l’association de l’activité physique et de l’équilibre alimentaire, dont on connaît les difficultés d’application, reste à ce jour la première ligne de traitement. La possibilité de disposer de traitements plus puissants et bien tolérés dans l’avenir, mais aussi de techniques de dépistage précoces et validées de ces états pathologiques lorsqu’ils sont à un stade réversible est donc un enjeu majeur de santé publique. Stratégie de dépistage pour les patients à haut risque de complications hépatiques Compte tenu de la fréquence respective de la NAFLD et de la NASH chez le patient obèse et/ou diabétique de type 2, ainsi que du pronostic potentiellement grave de ces hépatopathies, il convient de développer une stratégie adaptée de dépistage et d’adressage de ces patients auprès des médecins spécialisés en hépatologie. Comme tous les patients ne peuvent avoir un accès à une prise en charge en hépatologie compte tenu de la très haute fréquence de ces pathologies, l’objectif pour le diabétologue est d’identifier les patients les plus à risque d’évoluer défavorablement sur le plan histologique, par des méthodes non invasives mais validées, et de n’adresser les patients métaboliques les plus à risque qu’après avoir réalisé une première sélection d’examens laissant supposer une atteinte significative (fibrose avancée
F2, suspicion de cirrhose et risque d’hépatocarcinome) justifiant alors une prise en charge spécialisée. Un des principaux pièges à éviter est de se rassurer sur la seule mesure des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) qui constituent, pris isolément, des marqueurs médiocres de dépistage de la NASH et de ses complications. Les valeurs dites normales ou de référence sont souvent bien trop élevées pour représenter un signal d’alerte suffisamment précoce dans le dépistage de ces hépatopathies. Les valeurs d’ALAT ne devraient pas excéder normalement 29-33 UI/l chez l’homme, et 19-25 UI/l chez la femme. Dans un premier temps, la découverte fortuite d’une simple stéatose (stade initial et précoce de la NAFLD) doit donc conduire à une évaluation complète de l’histoire familiale et personnelle des maladies associées à la NAFLD et à l’exclusion des autres causes secondaires de la stéatose (tableau 3). *Selon une probabilité a priori, ou une évaluation clinique. La présence d’une obésité et/ou d’un DT2 ou la découverte fortuite d’une élévation des enzymes hépatiques chez des patients présentant des facteurs de risque métabolique doit en revanche inciter au dépistage non invasif de la stéatose, de la NASH et de la fibrose. Plusieurs algorithmes ont été proposés pour aider alors le clinicien à dépister les populations les plus à risque. Recommandations de sociétés savantes comme avis d’experts ont pour but de rendre visible et simple une première approche de dépistage à large échelle, et à un coût réduit. Car la nécessité et surtout l’intérêt d’un dépistage de la stéato-hépatite dans la population générale où les groupes à risque sont controversés en raison de l’absence de consensus sur les moyens diagnostiques, des coûts directs et indirects élevés des tests, de la faible valeur prédictive des tests non invasifs (dans près de 20 % des cas), des risques relatifs à la réalisation de la biopsie hépatique et de l’absence de traitement spécifique de l’atteinte hépatique et de démonstration d’un bénéfice médico-économique. Ainsi, les recommandations européennes récentes soulignent l’intérêt d’identifier les patients atteints de NAFLD dans les groupes à risque, notamment les patients diabétiques de type 2 ou ayant un syndrome métabolique compte tenu de ses implications pronostiques (figure 3). Un organigramme proposé pour la prise en charge des patients dans la pratique médicale définit ainsi les critères permettant de sélectionner les patients nécessitant un avis spécialisé ou une surveillance spécifique dans le cadre de leur diabète. Les recommandations de l’AFEF (Association française pour l’étude du foie) et de la Société nationale française de gastroentérologie (SNFGE) apparaissent plus pragmatiques, proposant le recours à des mesures invasives telles que la ponction biopsique hépatique lorsque deux marqueurs non invasifs de fibrose sont initialement anormaux (figure 4). Figure 3. Algorithme de diagnostic d’évaluation et de surveillance de la gravité de la maladie en présence de facteurs de risque métabolique et de NAFLD présumée. Figure 4. Algorithme partique de diagnostic de la NASH. Étant donné que les maladies chroniques du foie sont fréquentes et donc principalement prises en charge par des médecins non hépatologues, ces derniers n’ont pas toujours accès aux meilleurs tests non invasifs de la fibrose hépatique et ne peuvent donc pas en déterminer avec précision la gravité. Il est important de rappeler que les tests non invasifs pour l’évaluation de la fibrose chez les patients atteints d’hépatite chronique C (Fibrotest®, Fibromètre®) n’ont pas l’indication AMM pour l’évaluation de la fibrose chez les patients ayant une NASH d’une autre étiologie et ne sont par conséquent pas remboursés. En revanche, il existe des marqueurs de substitution de la fibrose qui peuvent être calculés ou mesurés pour chaque patient NAFLD, afin d’exclure ou de suspecter une fibrose significative (
F2) et de poser l’indication d’une éventuelle ponction biopsique hépatique (PBH), seul examen capable d’affirmer formellement le degré d’atteinte hépatique, l’importance de la fibrose, l’existence d’une cirrhose et/ou de ses complications. La PBH différencie de manière fiable la NAFLD de la NASH, et permet de quantifier pleinement le degré d’évolution de la NASH et donc son potentiel pathogène, malgré les limites dues à la variabilité d’échantillonnage. Plusieurs autres tests sont donc accessibles et reposent sur des marqueurs biochimiques usuels mesurés dans le cadre du bilan annuel réalisé pour les patients diabétiques, notamment le score de fibrose NAFLD (NAFLD Fibrosis Score ou NFS), le FIB-4 (Fibrosis- 4 Index for Liver Fibrosis), calculé à partir de l’âge du sujet, du taux de plaquettes et des valeurs d’enzymes hépatiques TGO et TGP (figure 5), l’APRI ou le test BARD. Ces tests ont été développés justement pour répondre à la question de l’évaluation de la fibrose au cours de la stéato-hépatite non alcoolique. Plus récemment, une équipe française a cherché à implémenter un algorithme, comprenant un nouveau test de première ligne utilisable par tous les médecins (easy Liver FIbrosis Test, eLIFT), pour la détection de la fibrose hépatique avancée chez tous les patients atteints de maladies chroniques du foie. Ce test permet ainsi de différencier les patients en groupe de « faible risque » et en groupe de « risque moyen/élevé » qu’il faut adresser à l’hépatologue. La mesure de l’élastométrie hépatique par le FibroScan® constitue, quant à elle, une mesure physique complémentaire qui permet d’apprécier la « dureté » du foie exprimée en kPa (kilopascal). Sa valeur moyenne se situe autour de 4,7 kPa dans une série de plus de 3 000 sujets sélectionnés sur le district de Rotterdam, avec 5,6 % des personnes dont la valeur est supérieure à 8,0 kPa, seuil jugé comme à risque significatif de fibrose. Figure 5. Calcul du marqueur non invasif de fibrose FIB-4. Lien internet : https://www.hepatitisc.uw.edu/page/clinical-calculators/fib-4 (exemple d’un patient dont la valeur anormale justifie d’un complément d’investigation) Ainsi, un algorithme simple est aujourd’hui proposé pour cibler une majorité de patients avec des marqueurs non invasifs simples, les interpréter, avant d’orienter ceux les plus à risque vers des spécialistes hépatologues qui décideront de la suite à donner et notamment de poursuivre les investigations par une éventuelle ponction biopsique hépatique et une prise en charge thérapeutique. Cet algorithme, présenté lors du dernier congrès de la SFD en 2019, est basé sur l’utilisation d’un marqueur non invasif sanguin, le FIB-4, puis selon le résultat par la réalisation d’un FibroScan® utilisant une sonde spécifique selon la corpulence du patient (sonde M ou XL). Cette dé marche diagnostique pas à pas permet d’éliminer dans près de 70 % des cas les patients sur la seule valeur du FIB-4 si celui-ci est inférieur à 1,45, puis pour les 30 % restants, d’étayer le degré de gravité et la concordance du stade de fibrose par le FibroScan® (figure 6). Seuls les patients les plus sévères requièrent alors le recours au spécialiste. Figure 6. Proposition d’algorithme pragmatique pour le dépistage de la NASH. Sur le plan thérapeutique, quelles sont les stratégies en cours et à venir ? Traitement à visée antidiabétique Sur le plan thérapeutique, certains antidiabétiques, notamment les insulino-sensibilisants, ont été évalués sur la stéatose hépatique principalement, donc à un stade moins avancé que celui de la fibrose. • La metformine en particulier semble intéressante de par son excellent profil de tolérance et son intérêt dans le diabète et le syndrome métabolique (diminution de la néoglucogenèse hépatique, et augmentation de la captation et de l’utilisation du glucose). Dans une récente métaanalyse de la base de données Cochrane, il a été montré que la metformine permet une normalisation des ASAT significativement plus importante que les modifications diététiques (odds ratio : 2,83 ; IC95% : 1,27-6,31) et améliore la stéatose évaluée en échographie (OR : 5,25 ; IC95% : 1,09- 25,21). Cependant, seules deux études avaient une qualité méthodologique suffisante pour être incluses dans cette analyse, le nombre de patients traités est faible et l’évaluation par échographie insuffisamment précise. Ainsi, malgré un effet favorable sur le poids, l’effet de la metformine sur la stéatose hépatique semble faible, et en tout cas inférieur à celui observé avec les glitazones. • Les thiazolidinediones ou glitazones agissent en redistribuant la graisse du muscle et du foie vers le tissu adipeux, ce qui améliore l’insulinosensibilité centrale et périphérique. Plusieurs études ont évalué l’efficacité des glitazones dans le traitement de la NASH. L’une a concerné la troglitazone (ancienne molécule rapidement retirée du marché), les autres la rosiglitazone ou la pioglitazone. De façon générale, les glitazones améliorent les données de l’histologie hépatique, avec un effet plus marqué sur la stéatose que sur les lésions inflammatoires ou la fibrose. Cet effet favorable disparaît à l’arrêt du traitement, ce qui suggère la nécessité d’un maintien du traitement à long terme. La sécurité à long terme de ces produits a été la source de nombreux débats et controverses, avec notamment une prise de poids fréquente et gênante dans cette population, et surtout un risque d’insuffisance cardiaque. • Les analogues du GLP-1 seraient particulièrement intéressants dans la stéato-hépatite non alcoolique en raison de leur effet favorable sur le poids. Une étude a montré chez l’animal (souris ob/ob) une action directe de l’exendine-4 sur les hépatocytes, avec diminution de la stéatose hépatique chez les animaux traités. Chez l’homme, des arguments indirects favorables sont fournis par la mise en évidence d’une diminution des ALAT sous traitement, tant par exénatide (trois études poolées exénatide/placebo) que par liraglutide (programme LEAD). Un case report décrit une baisse de 73 % de la stéatose hépatique chez un diabétique traité 44 semaines par exénatide, alors que le poids et l’HbA1c diminuaient seulement de 4,7 % et 3,4 % respectivement. L’étude LEAN a montré que le liraglutide entraînerait une amélioration de l’histologie du foie chez les patients atteints de NASH. C’était la seule étude comparative ayant pour principal résultat l’évaluation de la stéatose et de la fibrose dans l’histologie du foie par biopsie hépatique. Cependant, les limites de cette étude étaient d’abord que le choix du placebo comme comparateur ne permet pas de fournir des informations sur l’effet de la perte de poids elle-même. Deuxièmement, des patients diabétiques mais aussi non diabétiques ont été inclus dans l’étude, ce qui peut créer un biais dans l’analyse des données. Des données récentes provenant d’études non contrôlées ont démontré que le traitement par liraglutide permet une diminution de la teneur en graisse du foie chez les patients atteints de diabète de type 2 en raison d’une action directe potentielle de ce traitement sur la lipogenèse. En effet, une diminution significative de la teneur en graisse du foie a été observée chez les patients même sans perte de poids significative. Enfin, une étude rétrospective récente, chez 15 patients japonais atteints de stéatose hépatique non alcoolique biopsique et de diabète de type 2, montre une réduction de l’ALAT et de l’IMC avec résolution histologique de la NASH après 12 semaines de traitement par dulaglutide. Mais aucune étude actuelle évaluant un a-GLP-1 n’a été conçue avec un groupe témoin ayant la même perte de poids que dans le groupe traité, ou en adjonction d’une prise en charge diététique renforcée. • La perte de poids et plus largement les mesures d’hygiène de vie constituent le traitement de première intention pour améliorer les composants de la NAFLD et réduire le risque d’aggravation de la maladie vers une NASH et/ou une fibrose et ses complications. Cette perte de poids doit néanmoins être significativement importante pour espérer obtenir un effet sur l’histologie hépatique et le pronostic à long terme. C’est le cas pour la régression de la fibrose hépatique, qui ne s’observe que pour une perte de poids d’au moins 10 %, que seuls 10 % des patients concernés sont en mesure d’atteindre comme objectif thérapeutique à 1 an. • Concernant les inhibiteurs de SGLT2, les résultats récents de deux essais contrôlés randomisés (parmi un nombre total de 5 essais incluant les 3 différentes molécules) et des études en ouvert ont montré que les inhibiteurs de SGLT2 sont capables de réduire le contenu hépatique en graisse, évalué par différentes techniques d’imagerie, et d’améliorer les marqueurs biologiques des NAFLD, en particulier les enzymes hépatiques sériques, chez les patients atteints de DT2. En outre, de nouvelles données suggèrent un mécanisme au-delà de la seule réduction de l’hyperglycémie et du poids corporel, avec notamment un rôle sur la diminution de l’inflammation de bas grade et du stress oxydatif associés au traitement par inhibiteur du SGLT2. Thérapeutiques autres que celles destinées aux patients diabétiques Plus récemment, d’autres molécules ont été testées, comme l’elafibranor, qui est un double agoniste des récepteurs nucléaires PPAR et PPAR, mais qui ne présente pas les effets secondaires indésirables généralement associés à l’activation des PPAR, tels que la prise de poids, le développement d’œdèmes et la rétention d’eau, effets indésirables associés à un risque accru d’insuffisance cardiaque. Au cours des phases préliminaires, et notamment un essai clinique de phase IIb, l’elafibranor a montré des effets positifs sur de nombreux marqueurs de la NASH, en maintenant une bonne sécurité et un profil de tolérance satisfaisant. L’acide obéticholique est un acide biliaire synthétique en cours de test dans la stéatose hépatique non alcoolique. Chez les patients porteurs d’une stéatose hépatique non alcoolique, il améliore les lésions histologiques, ainsi que le bilan hépatique biologique et la résistance à l’insuline. Dans l’étude internationale de phase III REGENERATE, récemment présentée au congrès de l’AFEF en 2019, des patients avec une NASH définie par un NAS
4 et une fibrose
2, ont bénéficié de deux doses de 10 et 25 mg vs placebo sur une durée de 18 mois. À l’issue de la période de traitement avec comme critère de jugement principal une régression d’au moins un point de la fibrose sans aggravation de la NASH (basée sur la PBH), 23 % des patients traités par 25 mg d’acide obéticholique vs 11 % des patients sous placebo (différence significative) ont atteint le critère principal de jugement. Les effets secondaires principaux sont dominés par une augmentation du cholestérol total et surtout un prurit présent chez près de 50 % des patients sous la forte dose de 25 mg, nécessitant un arrêt du traitement chez 9 % d’entre eux. Ces derniers résultats sont particulièrement encourageants pour le futur de la prise en charge de ces patients avec NASH et fibrose avancée. Conclusion De nouvelles recommandations et approches pragmatiques ont ainsi été développées afin d’aider dans un premier temps les médecins non hépatologues à faire un bilan le plus exhaustif possible des maladies chroniques du foie. L’objectif est d’orienter au mieux auprès d’un hépatologue les patients pour lesquels le pronostic semble le plus engagé en termes de complications dégénératives hépatiques, en particulier la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire.