Héritage métabolique : au-delà de la glycémie

L’atteinte artérielle débute dès la vie fœtale Dans une population normale, le LDL-C est très variable selon l’âge et d’un enfant à l’autre, et plus encore au sang du cordon, ce qui justifie la recommandation de faire un dépistage du cholestérol après 3 ans, âge à partir duquel les concentrations de cholestérol sont stables jusqu’à l’adolescence. Le LDL-C considéré comme désirable chez l’enfant est < 1,20 g/l, valeur correspondant au 90e percentile dans les études épidémiologiques. Des données autopsiques réalisées sur des fœtus morts in utero ou expulsés avant la naissance montrent que des lésions artérielles, très labiles, sont déjà présentes lorsque la mère était hypercholestérolémique. Ces lésions s’accompagnent de modifications épigénétiques très précoces. Dans l’étude Bogalusa, sur une centaine d’enfants autopsiés, il a été montré que les plaques et stries lipidiques sont étroitement corrélées aux facteurs de risque, en particulier l’IMC, le cholestérol, les triglycérides et l’index de pression systolique. Une corrélation a été établie entre ces facteurs de risque et l’état des artères à l’âge de 30 ans : les enfants qui avaient un taux de LDL-C dans la fourchette haute (tertile supérieur pour le LDL) avaient 3 fois plus de risque d’être dans le décile supérieur de l’épaisseur intima-média (EIM) à 30 ans. Pendant l’enfance, le poids joue un rôle majeur. La durée d’exposition aux facteurs de risque explique le lien entre le cholestérol et les lésions vasculaires. Cette durée est plus importante que le niveau de cholestérol lui-même. L’hypercholestérolémie familiale (HF) concerne 1/500 enfants. Pour les 1-9 ans, le seuil de définissant la probabilité d’HF est 1,8 fois à la valeur médiane de cholestérol, soit environ 1,60 g/l de LDL-C (comparativement à une valeur normale de 1 g/l environ). L’HF s’accompagne d’altérations artérielles précoces. Dans la forme homozygote, les dépôts artériels sont encore plus précoces (dès 2 ans). Le dépistage de l’HF chez les enfants à risque peut être réalisé par simple EAL, idéalement entre 3 et 9 ans. La prise en charge diététique précoce a fait la preuve de son efficacité chez l’enfant. Les recommandations sont unanimes pour traiter les enfants avec HF par statine à partir de 8-10 ans. Les statines diminuent le cholestérol de façon équivalente chez l’enfant et l’adulte, sans effet secondaire ni impact sur le développement sexuel ou la croissance. Sur le plan musculaire, les enfants se plaignent d’ailleurs moins que les adultes. En revanche, les objectifs de LDL-C sont plus discutés. Toutes les statines peuvent être prescrites chez l’enfant ; la bithérapie statine + ézétimibe est exceptionnelle, réservée à des formes très sévères. Dans l’HF, comparativement à leurs parents qui n’ont pas reçu de statine, aucun des enfants traités jeunes par statine ne présentera de maladie cardiovasculaire. Implications thérapeutiques des hyper-LDL-cholestérolémies Le lien entre désordres lipidiques et risque cardiovasculaire n’est plus à démontrer. Les études d’intervention en sont le témoin. Il existe quelques données en faveur d’un effet « mémoire », entre autres : l’étude ASCOTT a montré, à 10 ans de suivi après l’arrêt de l’étude, une réduction de la mortalité mais un effet moins net sur les événements cardiovasculaires ; l’étude WOSCOP a montré à 20 ans une réduction des événements cardiovasculaires et de la mortalité chez les patients du groupe traité. Surtout c’est l’obtention et le maintien d’un taux bas de LDL-C en prévention primaire et secondaire qui permet de réduire les événements et la mortalité cardiovasculaire. Faut-il traiter plus tôt et/ou plus fort ? Le LDL-C doit être considéré non seulement comme un facteur de risque mais comme un facteur causal de maladie cardiovasculaire athéromateuse. L’argument clé pour traiter plus tôt est la durée d’exposition à un taux élevé/abaissé de LDL-C qui conditionne le pronostic. L’HF fournit un modèle dans lequel le fardeau hyperlipidique peut être exprimé en cumul d’exposition au LDL-C en g/l/an. En l’absence de traitement, la maladie coronaire peut apparaître avant l’âge de 20 ans chez l’homozygote, de 40 ans chez l’hétérozygote. Pour une même valeur de LDL-C, le risque de maladie coronaire chez des patients avec HF hétérozygote est beaucoup plus élevé que celui des patients sans HF génétiquement prouvée, en raison de la longue durée d’exposition à l’hypercholestérolémie. A contrario, il existe plusieurs variants génétiques associés à une réduction du cholestérol plasmatique, qui fournissent des modèles d’action des traitements hypolipémiants, notamment des mutations affectant la protéine NPC1L1 directement impliquée dans l’absorption intestinale du cholestérol, modèle d’action de l’ézétimibe, et de PCSK9, protéine directement impliquée dans la régulation du nombre de récepteurs au LDL-C fonctionnels, en particulier à la surface de l’hépatocyte. Quinze mutations inactivatrices de NPC1L1 ont été identifiées, associées à un taux de LDL-C abaissé de 0,12 g/l en moyenne comparativement aux non-porteurs et à une diminution de moitié du risque coronaire. Des polymorphismes induisant un effet plus modeste mimant l’effet de l’ézétimibe ou d’une statine se traduisent par un effet certes modeste sur le LDL-C mais pendant toute la vie, associés à une réduction significative du risque coronaire. Ces deux stratégies peuvent s’avérer complémentaires comme le montrent la protection vasculaire chez les sujets ayant ces deux polymorphismes qui abaissent le cholestérol par NPC1L1 et l’HMG-co réductase. Au total pour une même baisse de 1 mmol, soit 0,40 g/l, de LDL-C, on observe à l’âge de 50 ans une réduction de plus de 50 % du risque cardiovasculaire dans les études de randomisation mendélienne donc une exposition pendant toute la vie à un taux abaissé de LDL, d’environ 30 % dans les études de cohorte avec un suivi de 12 ans, alors que dans les études de prévention avec les statines sur une durée médiane de suivi d’environ 5 ans la réduction du risque est de 20-22 %. À défaut d’avoir débuté le traitement tôt, en le débutant plus tardivement, faut-il traiter plus fort ? Le bénéfice cardiovasculaire se détermine en fonction du niveau de risque du patient, de la baisse absolue du cholestérol et de la durée d’exposition à un taux abaissé. Le bénéfice absolu augmente avec la durée du traitement et la force du traitement. Pour parvenir aux objectifs, il faut d’abord prescrire une statine de forte intensité, rosuvastatine ou atorvastatine, et considérer l’ajout d’ézétimibe si l’objectif n’est pas atteint. Ce qui importe c’est d’abaisser le cholestérol, quel que soit le moyen d’y parvenir. M. DEKER D’après le symposium « Héritage métabolique du patient : au-delà de la glycémie », avec la participation de E. Bruckert, M. Krempf, M. Farnier et J.-J. Mourad SFD 2019