Place des GLP1-RA en 2019 : à la croisée des chemins

Une approche centrée sur le patient L’objectif premier est de prévenir les complications du diabète, de garantir la qualité de vie, en tenant compte de multiples paramètres (poids, comorbidités, caractéristiques cliniques, etc.), en réalisant une décision médicale partagée. Le plan de traitement doit être réévalué au moins une fois par an afin d’éviter l’inertie thérapeutique du patient et de médecin. Le choix après la metformine s’établit en fonction de l’existence ou non d’une maladie cardiaque ou rénale chronique. En cas de maladie athéromateuse, la préférence est donnée à un GLP1-RA ou un iSGLT2, en privilégiant les molécules ayant démontré des bénéfices ; s’il s’agit d’une maladie rénale ou d’une insuffisance cardiaque, le choix s’oriente vers un iSGLT2. En l’absence de maladie cardiaque ou rénale, les GLP1-RA sont également en bonne position si l’on prend en considération le risque hypoglycémique ou la prise de poids. Après l’échec de la bi- ou trithérapie orale, les GLP1-RA sont privilégiés par rapport à l’insuline, hormis situations où l’insulinothérapie ne se discute pas (HbA1c > 11 %, situations d’insulinopénie). Le développement des GLP1-RA au centre des indications La place conférée aux GLP1-RA dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 est confortée par les données des programmes de développement. À titre d’exemple, le programme AWARD a évalué le dulaglutide à différents stades de la maladie ce qui permet, en poolant les résultats de répondre à certaines questions. Ainsi, il n’y a pas de différence d’efficacité du dulaglutide selon l’âge (< ou > 65 ans) ou l’ancienneté du diabète. Le même type d’analyse réalisé avec le liraglutide confirme l’absence d’impact de l’âge ou de l’ancienneté du diabète sur la réduction de l’HbA1c. Il n’y a pas non plus de différence significative de baisse de l’HbA1c selon le niveau de la fonction bêtacellulaire, laquelle est corrélée avec l’ancienneté du diabète. La baisse d’HbA1c sous traitement par GLP1-RA est d’autant plus importante que le niveau initial était élevé. Des analyses, en « network metaanalysis », permettent de comparer les molécules d’une même classe thérapeutique en l’absence d’essai comparatif direct, en ajustant sur la durée du traitement, la dose utilisée et l’HbA1c basale. Concernant les GLP1-RA, on obtient pour les plus fortes doses de dulaglutide, exénatide hebdomadaire et liraglutide, des baisses très similaires de -1,2 à -1,3 % d’HbA1c et de -1 à -1,5 kg de poids corporel(1). Selon les résultats d’une étude observationnelle prospective aux États-Unis sur plus de 11 000 patients, la persistance sous traitement par dulaglutide à 6 mois serait meilleure que sous liraglutide (HR : 0,74) ou exénatide retard (HR : 0,57)(2). Il en est de même pour l’observance. Bien entendu, ces résultats en termes de persistance et d’observance se traduisent sur l’efficacité du contrôle glycémique. Pourquoi un GLP1-RA chez l’insuffisant rénal chronique ? Dans le registre CKD-Rein, cohorte prospective française (> 3 000 patients avec IRC stades 3-5) recrutée de 2013 à 2015 avec un suivi de 5 ans, 933 patients présentaient un diabète à l’inclusion, relativement bien contrôlé : la majorité de ces patients étaient en stade 3B (DFG 30-44 ml/min) ou stade 4 (DFG 15-29 ml/min), 38 et 42 % respectivement, et la moitié avaient un diagnostic de néphropathie diabétique. Du point de vue thérapeutique, environ la moitié des patients étaient traités par monothérapie, 28 % en bithérapie et 17 % en trithérapie ; 58 % recevaient de l’insuline, 27 % de la metformine, un tiers du répaglinide, un quart un iDPP4, 15 % un sulfamide et moins de 5 % un GLP1-RA. Cette étude observationnelle chez les patients en insuffisance rénale illustre certaines contradictions entre les prescriptions en vie réelle et les recommandations formulées dans la Prise de position de la SFD. Il est notamment préconisé de limiter la dose de metformine et d’acarbose dans l’IR modérée, alors que les GLP1-RA, liraglutide et dulaglutide, peuvent être utilisés sans réserve ni adaptation de dose jusqu’à l’insuffisance rénale sévère (> 15 ml/min). Le dulaglutide a bénéficié d’une mise à jour de ses indications en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère, suite aux résultats de l’étude AWARD 7 qui a randomisé des patients DT2 avec IR (DFG < 60 à ≥ 15 ml/min) préalablement traités par insuline pour recevoir un traitement type « basal plus » : insuline glargine, ou dulaglutide 1,5 mg, ou dulaglutide 0,75 mg, en plus d’un analogue rapide de l’insuline. Au terme de 52 semaines, le gain en termes d’HbA1c a été similaire dans les trois groupes, avec un moindre risque d’hypoglycémies dans les bras dulaglutide. Outre le bénéfice pondéral, le dulaglutide a permis de freiner la dégradation de la fonction rénale(3). Si le bénéfice cardiovasculaire est acquis pour certaines molécules de la classe des GLP1-RA, la situation est plus discutée pour la protection rénale, car les effets sont davantage observés sur l’excrétion urinaire d’albumine, comme le montrent les études de sécurité cardiovasculaire du liraglutide et du sémaglutide. En attendant les résultats de l’étude REWIND, une analyse poolée des études de phase 2 et 3 du dulaglutide a été réalisée qui montre une absence d’effet significatif sur le DFG mais une réduction de l’albuminurie, sans effet indésirable lié aux événements rénaux aigus(4). L’étude AWARD 7 a comporté une évaluation du DFG selon le statut albuminurique et montré un moindre déclin de la fonction rénale sous traitement par dulaglutide chez les patients macro- albuminuriques à l’inclusion, ainsi qu’une réduction des événements rénaux sévères dans le groupe dulaglutide 1,5 mg vs glargine. Il faudra néanmoins attendre les résultats d’études dédiées aux événements rénaux pour conclure sur la protection rénale des GLP1-RA. M. DEKER D’après L. Bordier, M. Joubert et P. Gourdy Symposium Lilly « Les agonistes des récepteurs au GLP-1 en 2019 : à la croisée des chemins » SFD 2019