Insulinothérapie en 2018 : nouvelles ambitions, nouveaux repères

Insuline basale dégludec : proche de l’idéal La demi-vie de l’insuline dégludec est environ deux fois plus longue que celle de l’insuline glargine U100. La concentration à l’état d’équilibre est atteinte en 2 à 3 jours, sans accumulation. Son profil est plat, quel que soit le type de diabète. L’insuline dégludec a été étudiée dans le cadre du programme BEGIN qui a testé sa non-infériorité vs insuline de référence, la glargine U100, en particulier en termes d’hypoglycémies. L’étude BEGIN 1 a été réalisée en treat-to-target chez des patients diabétiques de type 1(DT1), traités en basal-bolus et relativement stables depuis > 12 mois (HbA1c 7,7 %, GAJ 1,7 g/l). La non-infériorité est confirmée sur l’HbA1c. La GAJ est un peu meilleure (non significativement) dans le groupe dégludec comparativement au groupe glargine U100. Une réduction des hypoglycémies nocturnes (-25 %) est observée chez les patients traités par insuline dégludec, mais il n’y a pas de différence significative entre les deux groupes concernant l’ensemble des hypoglycémies ou les hypoglycémies sévères. Une étude similaire a été réalisée dans le diabète de type 2, chez des patients traités par bithérapie orale, tous naïfs d’insuline (HbA1c 8,2 %, GAJ 1,70 g/l). Là encore, la non-infériorité est démontrée en termes d’HbA1c et la GAJ est significativement meilleure dans le groupe dégludec. Dès la 1re année, on observe une réduction significative de 36 % des hypoglycémies nocturnes dans le groupe dégludec, encore plus marquée la 2e année de traitement (-43 %). Les hypoglycémies sévères sont réduites de 69 %, alors qu’il existe une tendance en faveur de la glargine U100 pour les hypoglycémies globales confirmées. Une comparaison entre insuline dégludec U100 (en cartouches) et U200 (en stylos jetables), BEGIN low volume, a aussi été réalisée, qui ne montre pas de différence significative entre les groupes. Au-delà de l’efficacité Dans les études SWITCH 1 et 2, chez des patients diabétiques de type 1 et 2, deux essais réalisés en double aveugle et cross-over comparant insulines dégludec et glargine U100, le critère de jugement était la survenue des hypoglycémies sévères ou confirmées pendant la période de maintenance du traitement et le critère d’inclusion était les patients à risque d’hypoglycémie. Les patients étaient randomisés pour recevoir une dose d’insuline basale le matin ou le soir. La non-infériorité est bien établie entre les deux insulines basales en termes d’efficacité. Les résultats de SWITCH 1 sur le taux global d’hypoglycémies sévères sont en faveur de l’insuline dégludec (-10 % environ), et encore meilleurs sur les hypoglycémies nocturnes sévères (-36 %) et les hypoglycémies sévères (-35%). Dans SWITCH 2, l’incidence des hypoglycémies chez ces patients DT2 a été globalement 10 à 12 fois moins fréquente que chez les patients DT1 de SWITCH 1. Les résultats sont néanmoins en faveur de l’insuline dégludec pour les hypoglycémies globales et les hypoglycémies sévères nocturnes confirmées. L’étude de sécurité cardiovasculaire DEVOTE a comparé l’insuline dégludec à l’insuline glargine U100 durant une période de 2 ans et un suivi de 30 jours à l’arrêt, chez des patients DT2 à haut risque cardiovasculaire (≥ 50 ans + maladie cardiovasculaire ou rénale avérée, ou ≥ 60 ans + facteurs de risque cardiovasculaire) en échec de traitement antidiabétique oral. Le critère principal était le délai de survenue du 1er événement cardiovasculaire, et le critère secondaire le nombre d’hypoglycémies sévères. L’algorithme de titration était basé sur la GAJ (0,71 à 0,90 g/l ou 0,91 à 1,26 g/l). Cette vaste étude (7 537 patients inclus) a connu très peu de perdus de vue (5 et 3 dans les groupes dégludec et glargine). La non-infériorité de l’insuline dégludec sur le critère principal est largement démontrée comparativement à la glargine (8,5 % vs 9,3 %, HR : 0,91, IC : 0,78-1,06 ; p < 0,001), sans hétérogénéité pour les événements cardiovasculaires majeurs. L’HbA1c a diminué de 8,4 à 7,5 % dans les deux groupes ; la glycémie à jeun a été mieux réduite par l’insuline dégludec (1,28 vs 1,36 g/l, p < 0,001). Le risque d’hypoglycémie sévère a été réduit de 27 % sous dégludec vs glargine. En termes de nombre d’hypoglycémies sévères, la réduction du risque relatif est de 40 %, d’hypoglycémies nocturnes sévères de 53 %. Les diabétiques à haut risque cardiovasculaire tirent donc un bénéfice plus important, sous insuline dégludec, en termes d’hypoglycémie, signe de fragilité, mais aussi responsable de troubles cognitifs et facteur de risque cardiovasculaire. Quel apport des nouvelles insulines rapides ? Un des enjeux chez les patients sous insulinothérapie intensifiée est de couvrir la période postprandiale, d’où la nécessité d’une insuline rapide, en délai et en durée, qui permette de bloquer la production endogène de glucose et de se rapprocher de la sécrétion insulinique physiologique. L’insulinothérapie exogène est souvent associée à une sous-insulination hépatique, alors qu’il existe une sur-insulination périphérique, qui rend compte d’un moindre blocage de la production hépatique de glucose. Les insulines analogues ont un profil pharmacocinétique un peu différent de la sécrétion insulinique pancréatique. Le développement des insulines rapides peut passer soit par un changement de la formulation en ajoutant un excipient qui potentialise la cinétique d’absorption ou qui favorise la dispersion de l’insuline, ou la modification de l’hexamère, soit par de nouveaux analogues, notamment monocaténaires, soit par des insulines physiologiques, telles que les insulines « intelligentes » glucosensibles, modifiées par la concentration ambiante en glucose, ou les smart insulin patchs. D’autres approches sont plus technologiques, consistant à accroître le débit sanguin local ou passent par d’autres voies d’administration de l’insuline (nasale par exemple). L’insuline faster aspart possède la même configuration en acides aminés et bénéficie d’une nouvelle formulation avec de nouveaux excipients, la niacinamine, un modificateur d’absorption qui facilite le passage des molécules dans le tissu sous-endothélial, et la L-arginine qui contribue à la stabilité de l’insuline faster aspart. L’ajout de ces excipients augmente de 27 % le taux de perméation de l’insuline traduisant son flux transendothélial et de 35 % la fraction volumique de monomères d’insuline. Les données poolées des essais de pharmacodynamie de l’insuline faster aspart montrent que le délai d’apparition de l’insuline dans le plasma est significativement deux fois plus court (4 min vs 9 min avec l’insuline aspart). L’exposition à l’insuline en termes d’aire sous la courbe est x 3 dans les 15 premières minutes et x 2 dans les 30 premières minutes ; les courbes se rejoignent au bout de 60 minutes et à 2 heures l’imprégnation à l’insuline est plus faible comparativement à l’insuline aspart. La concentration maximale n’est pas modifiée mais décalée dans le temps. Chez le patient DT1 traité en basal bolus, l’étude Onset 1 a montré une réduction significativement plus importante de l’HbA1c avec Faster aspart versus aspart, un meilleur contrôle de la GPP à 1 h et à 2 h, et une différence non significative sur les hypoglycémies entre les deux insulines, avec un profil de tolérance similaire. Chez les patients DT2, l’étude Onset 2 a montré la non-infériorité de Faster aspart versus aspart sur l’HbA1c et un meilleur contrôle de la GPP. L’apport de cette nouvelle insuline ultra rapide devra être confirmé en vraie vie. Intérêt de Faster aspart chez les patients traités par pompe Dans cette situation, on attend de l’insuline un délai d’action plus court mais aussi une plus grande réactivité, de même qu’une stabilité physico-chimique puisque l’insuline sera conservée dans un réservoir avant d’être injectée dans les tubulures. Chez des patients diabétiques traités par pompe, l’insuline faster aspart permet un gain de 11,8 minutes sur la montée insulinémique dans le sang (effet on) de même que de 35 minutes à l’arrêt de l’infusion insulinique (effet off). Le pic est plus précoce de 25 minutes et un peu plus élevé ; l’aire sous la courbe d’insulinémie est identique comparativement à l’insuline aspart. Le temps passé en hyperglycémie est diminué, sans augmentation du temps passé en hypoglycémie. Les doses d’insuline utilisées sont identiques. La compatibilité de la faster aspart avec la pompe a été démontrée, sans augmentation des épisodes d’occlusion. D’après un symposium Novo Nordisk avec la participation d’H. Hanaire, A. Scheen, M. Marre, B. Guerci, E. Renard et Y. Robitaille