L’hyperglycémie résiduelle du diabète de type 2 : maillon faible de la prise en charge ?

Ces mécanismes physiopathologiques fondamentaux, qui expliquent les désordres glycémiques du diabète de type 2, ont été décrits initialement et en détail par DeFronzo sous le qualificatif de « triumvirat » du diabète sucré(3). Depuis quelques années ce triumvirat a été étendu par ce même auteur à 8 mécanismes physiopathologiques sous l’appellation d’« ominous octet »(4). En fait et en pratique, 4 de ces grands mécanismes sont à considérer car ils sont accessibles aux thérapeutiques médicamenteuses, y compris les plus récentes : Le déficit des cellules β-langerhansiennes. Il peut être plus ou moins réactivé par des agents insulinotropes glucodépendants (incrétinomodulateurs et incrétinomimétiques) ou non glucodépendants (sulfonylurées et glinides) tant que l’insulinosécrétion « résiduelle » reste suffisante. Dans le cas contraire, le déficit insulinique doit être compensé par un traitement insulinique substitutif précoce en évitant l’« inertie » thérapeutique qui consiste à repousser ce type de traitement parce qu’il est plus contraignant que les autres et parce qu’il peut être la source d’hypoglycémies. La production excessive de glucose par le foie et le déficit de l’utilisation du glucose par les tissus périphériques. Ces deux désordres physiopathologiques peuvent être respectivement freinés ou stimulés par les insulinosensibiliseurs au premier rang desquels se situe la « vieille » metformine. Il convient de noter que l’insulinothérapie et toutes les médications qui stimulent l’insulinosécrétion agissent sur ces deux mécanismes car l’insuline est jusqu’à preuve du contraire le meilleur freinateur de la production hépatique du glucose et le meilleur activateur de son utilisation. L’augmentation du seuil d’excrétion urinaire du glucose. Chez le diabétique il a été démontré que ce seuil se situe aux alentours de 2,20 à 2,40 g/l alors qu’il est de l’ordre de 1,80 g/l chez les personnes qui ne sont pas diabétiques(5). Cette anomalie contribue à l’aggravation de l’hyperglycémie chez les sujets ayant un diabète de type 2. Les inhibiteurs de la réabsorption tubulaire du glucose (inhibiteurs du SGLT2, c’est-à-dire du cotransporteur sodium-glucose de type 2) permettent de corriger cette anomalie, voire de la « surcorriger » en ramenant le seuil d’excrétion du glucose de 2,2 g/l à 1 g/l et en permettant une excrétion urinaire de glucose de l’ordre de 50 g/j(5,6). C’est par ce biais que ces médications entraînent une baisse moyenne de l’HbA1c de 1 %. Ainsi, il est regrettable que cette classe de médicaments ne soit pas disponible en France, alors qu’elle l’est dans la majorité des pays ayant le même niveau économique. À cet égard, il convient de souligner qu’en abaissant le niveau du seuil de réabsorption du glucose à 1 g/l, les iSGLT2 sont efficaces quel que soit le niveau de départ de l’HbA1c et donc de la glycémie moyenne. Dans ces conditions, nous verrons que ces médicaments sont intéressants pour réduire l’HbA1c chez les patients ayant une « hyperglycémie résiduelle ». L’« hyperglycémie résiduelle » : comment la définir ? Si on se réfère aux recommandations publiées par les différentes organisations (American Diabetes Association, Fédération internationale du diabète, Haute Autorité de santé), il est communément admis que chez les personnes diabétiques, adultes et non enceintes, le taux de l’HbA1c devrait être maintenu à un niveau inférieur à 7 %(7). De manière parallèle, il est conseillé de cibler les glycémies capillaires préprandiales entre 0,80 et 1,30 g/l et les pics des glycémies postprandiales en dessous de 1,80 g/l(7). Étant donné que le moment de survenue du maximum glycémique postprandial est variable et dépend du repas, les recommandations mentionnent que le contrôle postprandial doit être réalisé entre la 1re et la 2e heure après le début du repas. Si on se base sur les recommandations de la Fédération internationale du diabète, la glycémie postprandiale ne devrait pas dépasser 1,60 g/l (9 mmol/l)(8). Si on veut aller un petit peu plus loin, c’est aux alentours de la 90e minute après la prise du petit déjeuner que se situe, sur un cycle de 24 heures, le maximum des glycémies postprandiales chez un patient diabétique traité par antidiabétiques oraux(9). De plus, depuis quelques années l’HbA1c est devenue l’un des paramètres sur lesquels on se base pour détecter un diabète sucré, le seuil ayant été fixé à 6,5 %(10). En combinant ces définitions et ces recommandations, on peut considérer qu’un sujet ayant une HbA1c entre 6,5 et 6,99 % a un diabète sucré correctement équilibré. Toutefois, ce sujet a une « hyperglycémie résiduelle » car les tables d’équivalence entre HbA1c et moyennes glycémiques ont donné les résultats indiqués sur le tableau ci-dessous. Ainsi, il apparaît que pour des taux d’HbA1c entre 6,5 et 6,99 %, toutes les glycémies à jeun et interprandiales sont largement au-dessus de la « fourchette » glycémique conseillée (0,80 à 1,30 g/l) et que les moyennes des glycémies postprandiales (1,59 g/l pour 6,5 % d’HbA1c et 1,69 g/l pour 6,99 % d’HbA1c) sont globalement au-dessus de la limite supérieure des glycémies postprandiales recommandées par la Fédération internationale du diabète (1,60 g/l)(8). Quelles sont les composantes de l’« hyperglycémie résiduelle » ? Pour analyser cet aspect du problème, il est indispensable de l’intégrer dans le cadre plus général de l’évolution des désordres glycémiques au cours de l’histoire naturelle du diabète de type 2. À partir des différentes données qui ont été publiées dans la littérature médicale, on peut considérer que les désordres glycémiques traversent les étapes suivantes(6,11,12) (figure 1). Figure 1. Évolution des différentes composantes des désordres glycémiques : du prédiabète au diabète patent en passant par les différentes étapes de l’évolution naturelle du diabète de type 2. AUC = aire sous les courbes. Au début, à l’étape du « prédiabète » : le phénomène de l’aube À ce stade, l’HbA1c est comprise entre 5,7 et 6,5 % ; la principale anomalie est une élévation modeste de la glycémie (entre 1 et 1,26 g/l). Cette élévation correspond au « phénomène de l’aube ». Ce dernier résulte d’une augmentation de la production du glucose par le foie en fin de nuit, elle-même liée à une diminution de la sensibilité du foie à l’insuline. Ce phénomène se traduit par une remontée spontanée de la glycémie en fin de nuit en dehors de toute prise glucidique. L’insulinorésistance hépatique étant pour une grande part liée à l’obésité, le traitement du phénomène de l’aube passe au moins en partie par des mesures diététiques de restriction calorique. Par ailleurs, il convient de noter que la contribution du phénomène de l’aube à l’HbA1c est de l’ordre de 0,4 en point de pourcentage d’HbA1c(13). Ainsi, chez un sujet dont l’HbA1c est à 6,8 %, l’éradication totale du phénomène de l’aube par des mesures appropriées, diététiques en particulier, permettrait de ramener son HbA1c aux alentours de 6,4 %. À un stade ultérieur : l’hyperglycémie postprandiale L’HbA1c devient supérieure ou égale à 6,5 %. Le sujet a un diabète sucré avéré, mais l’HbA1c ne dépasse pas 7 %. À ce stade, une deuxième anomalie vient se greffer sur le phénomène de l’aube : l’hyperglycémie postprandiale. Les montées glycémiques après les différents repas de la journée deviennent excessives. Ainsi, le contrôle des apports glucidiques en quantité et en qualité au moment des repas devient une nécessité si l’on veut réduire la contribution de l’hyperglycémie postprandiale à l’hyperglycémie globale. La contribution de l’hyperglycémie postprandiale est de l’ordre de 1 point de pourcentage d’HbA1c(12). Ainsi, chez un sujet dont l’HbA1c est à 7,4 %, l’éradication totale de l’hyperglycémie postprandiale par des mesures thérapeutiques combinant diététique et médicaments ramènerait son HbA1c aux alentours de 6,4 %. À un stade encore plus avancé : l’hyperglycémie basale Lorsque l’HbA1c devient supérieure à 7 %, les désordres glycémiques sont marqués par l’apparition d’une 3e anomalie : l’hyperglycémie basale. Cette anomalie, qui vient se surajouter aux 2 précédentes (le phénomène de l’aube et l’hyperglycémie postprandiale) se traduit par une augmentation de la glycémie nocturne, par une élévation des glycémies avant chaque repas (glycémies préprandiales) et de manière encore plus générale par une dérive vers le haut de toutes les glycémies interprandiales (entre les repas). Cette hyperglycémie basale prend une place de plus en plus importante dans les désordres glycémiques quand on va d’une HbA1c de 7 % vers une HbA1c de 8 %, 9 %, 10 % et au-delà. Sa progression se fait pratiquement au prorata du niveau de l’HbA1c (figure 1). L’« hyperglycémie résiduelle » se situant dans la zone où l’HbA1c est comprise entre 6,5 et 6,99 %, il apparaît qu’elle est caractérisée par deux désordres glycémiques fondamentaux : – un phénomène de l’aube qui entraîne une augmentation anormale de la glycémie supérieure à 0,20 g/l entre le minimum glycémique nocturne et la glycémie qui précède le petit déjeuner(13) ; – des excursions glycémiques anormales après les différents repas de la journée surtout après le petit déjeuner(9). Ainsi, pour un sujet ayant une « hyperglycémie résiduelle » avec une HbA1c comprise entre 6,5 et 6,99 %, les mesures thérapeutiques pour ramener le taux d’HbA1c en dessous de 6,5 % devraient consister à réduire le phénomène de l’aube et les excursions glycémiques postprandiales. Ces mesure dépendent évidemment du traitement déjà en cours et du stade auquel se trouve la maladie : échec de la diététique seule, échec de la metformine seule, échec des antidiabétiques oraux à doses maximales tolérées, échec des premières thérapeutiques injectables (insulinothérapie basale ou agonistes des récepteurs du GLP-1 (figure 2). Par ailleurs, il est bien certain que l’éradication éventuelle de cette « hyperglycémie résiduelle » ne peut être entreprise que si elle n’augmente pas le risque d’hypoglycémie. Ces aspects seront brièvement envisagés dans la dernière partie de cet article. Figure 2. Recommandations thérapeutiques schématiques au cours de l’évolution naturelle du diabète de type 2 en fonction de l’échec des thérapeutiques antérieures ou en cours. La barre horizontale ombrée correspond à la zone de l’hyperglycémie résiduelle. iDPP4 = inhibiteurs de la DPP-4 ; ADO = antidiabétiques oraux. Pourquoi est-il intéressant de réduire l’« hyperglycémie résiduelle » ? La plupart des études convergent pour démontrer que l’exposition chronique au glucose, telle qu’elle est observée dans le diabète patent de type 2, augmente le risque de complications microvasculaires et peut-être à un moindre degré le risque de complications macrovasculaires(14,15). Toutefois, les traitements trop intensifs ayant pour but de ramener la glycémie à un niveau trop proche de la normale peuvent avoir des effets délétères en particulier chez les sujets dits « vulnérables » : personnes âgées ayant un diabète depuis de nombreuses années, souffrant de complications cardiovasculaires, ayant un risque élevé d’hypoglycémie ou une variabilité glycémique exagérée(16,17). En revanche, il apparaît de plus en plus évident quand on prolonge le suivi des patients que le bon contrôle de la glycémie s’accompagne d’une réduction de l’incidence des complications macrovasculaires(18). À partir de ce constat, la question posée est de savoir si un sujet ayant une « hyperglycémie résiduelle » (HbA1c entre 6 et 6,99 %), c’est-à-dire des désordres glycémiques considérés par certains comme mineurs, est exposé ou non à un risque accru de complications micro- et/ou macrovasculaires. Concernant le risque microvasculaire Il a été démontré que le risque de complications microvasculaires en particulier rétiniennes augmente dès que l’HbA1c dépasse 6 %. Toutefois ce risque reste faible entre 6 et 6,5 % tandis qu’il augmente de manière progressive et soutenue au-delà de 6,5 %(19). Concernant le risque macrovasculaire Il a été démontré que le risque de maladie coronaire ou de décès par accident cardiovasculaire, après ajustement sur les autres facteurs de risque(20,21), augmente de manière progressive dès que le taux de l’HbA1c dépasse 6 % et a fortiori 6,5 %. Comment traiter l’« hyperglycémie résiduelle » ? Faut-il toujours la traiter ? Le diabète sucré de type 2 est comme indiqué plus haut une maladie évolutive caractérisée par une suite d’échecs thérapeutiques (figure 2). Ces derniers sont définis en général par un taux d’HbA1c > 7 %, ce taux étant à adapter en fonction de la « vulnérabilité » du patient. Si on souhaite ramener l’HbA1c en dessous de 6,5 %, il convient d’éviter les hypoglycémies, le risque étant d’autant plus élevé que la moyenne glycémique est plus basse(22). Dans ces conditions, toute tentative pour ramener l’HbA1c en dessous de 6,5 % devrait faire appel à la mise en route, en 1re ou en 2e intention, de traitements antidiabétiques ne comportant aucun risque d’hypoglycémie ou un risque mineur : metformine, inhibiteurs des α-glucosidases, médications basées sur l’effet incrétine (inhibiteurs de la DPP-4, agonistes des récepteurs du GLP-1) et inhibiteurs du SGLT2. Ces derniers ne sont malheureusement pas disponibles en France. Tous ces médicaments ont pour caractéristique d’entraîner une baisse initiale ou additionnelle de l’HbA1c de l’ordre de 1 %, avec une activité un peu plus forte pour la metformine (-1,5 %) et moins marquée pour les inhibiteurs des α-glucosidases (-0,5 à -0,6 %). Dans ces conditions, les recommandations pourraient être les suivantes pour ramener l’HbA1c d’un sujet en dessous de 6,5 % (figure 2) : En cas d’échec des mesures diététiques seules, c’est la metformine qui doit être utilisée en priorité. En cas d’échec des mesures diététiques couplées à un traitement par metformine, la thérapeutique additionnelle devrait faire appel aux thérapies basées sur l’effet incrétine : inhibiteurs de la DPP-4 ou agonistes des récepteurs du GLP-1. L’adjonction d’inhibiteurs des α-glucosidases, intéressante sur le plan théorique car cette classe de médicaments agit sur la glycémie postprandiale, n’est en général pas privilégiée à cause des effets gastro-intestinaux indésirables du produit et de son efficacité faible. Les inhibiteurs du SGLT2 pourraient être une alternative aux médications basées sur l’effet incrétine. En cas d’échec des antidiabétiques oraux à doses maximales tolérées(23), le choix est essentiellement entre les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT2 car c’est la stratégie qui permet la meilleure amélioration de l’HbA1c avec le moindre risque d’hypoglycémie. Si l’HbA1c de départ est supérieure à 8 %, il est bien certain que l’HbA1c a fort peu de chance de pouvoir être ramenée en dessous de 6,5 %. Dans ce cas, c’est un traitement insulinique sous la forme d’un schéma basal qui devra être proposé. Toutefois, si cette thérapeutique est nécessaire, l’objectif de traiter l’hyperglycémie résiduelle devra en général être abandonné car le risque d‘hypoglycémie devient à ce moment trop élevé. L’obtention d’une HbA1c < 7 % sans chercher à descendre en dessous de 6,5 % sera alors l’objectif thérapeutique(7). En cas d’échec de l’insulinothérapie basale seule après titration correcte(24,25), l’addition d’un agoniste des récepteurs du GLP-1 est aujourd’hui la stratégie qui paraît la plus prometteuse car c’est celle qui conduit au moindre risque d’hypoglycémie. C’est donc celle qui est privilégiée par rapport à la deuxième option qui consiste à proposer une intensification de l’insulinothérapie sous forme d’un schéma basal-bolus. Cette option, quand on y est contraint, n’est sûrement pas l’idéal car elle conduit inéluctablement à une augmentation de la fréquence des hypoglycémies. De toute manière, dans ce cas de figure, nous sommes ramenés au cas précédent, c’est-à-dire rester dans des limites raisonnables (HbA1c < 7 %) quand c’est possible sans chercher à réduire l’hyperglycémie résiduelle définie par une HbA1c comprise entre 6,5 et 6,99 %. Dans cette dernière phrase se trouve la réponse à la 2e question posée dans le titre de ce paragraphe : « Faut-il toujours traiter l’hyperglycémie résiduelle » ? La réponse est évidemment non. En revanche, quand c’est possible et sans danger la réponse devient oui. Toutefois, il faut noter que nous sommes loin du compte. Bien que les dernières décennies aient été marquées par une amélioration des valeurs moyennes de l’HbA1c(26), le dernier rapport du National Diabetes Statistics Report publié en 2017 indique que 15,6 % des patients adultes diabétiques gardent une HbA1c > 9 %. Dans ces conditions nous terminerons cet article en nous disant que certains lecteurs considèreront peut-être ou sûrement que s’occuper de l’« hyperglycémie résiduelle », l’un des maillons faibles de l’équilibre glycémique, est un luxe qui cause plus de problèmes qu’il n’en résout.