Après LEADER, quelle place pour le liraglutide ?

Pour rappel, une diminution significative du critère primaire de jugement cardiovasculaire de 13 % a été mise en évidence dans l’étude LEADER, laquelle ne peut être imputable seulement à la baisse supplémentaire de l’HbA1c (0,4 %) dans le groupe liraglutide versus groupe placebo. S’y ajoute une réduction significative de 20 % de la mortalité cardiovasculaire et une réduction des IDM et AVC non mortels. Les résultats par sous-groupes montrent une efficacité supérieure chez les patients dont l’IMC est le plus élevé, dans la sous-population en prévention secondaire et chez les insuffisants rénaux. Les bénéfices observés sont-ils la résultante des effets observés sur le poids, la pression artérielle (PA) et les paramètres glycémiques, relatifs au moindre risque d’hypoglycémie ou liés à un effet spécifique de l’agoniste du GLP1 sur le système cardiovasculaire ? L’avis des cardiologues Les patients diabétiques ne font pas davantage de complications cardiovasculaires que les non diabétiques mais ils les font plus précocement. Pour le cardiologue, la prise en charge du patient diabétique passe par : - le contrôle de la PA, d’autant plus efficace que la PA est élevée, avec une cible comprise entre 130 et 140 mmHg ; - le contrôle des lipides par une statine ; - le traitement hypoglycémiant. Parmi les thérapeutiques hypoglycémiantes disponibles, seul le liraglutide a montré un bénéfice sur les événements cardiovasculaires. La réduction de la mortalité globale constitue un argument supplémentaire de poids en faveur du liraglutide, conforté par la plausibilité physiopathologique d’un effet bénéfique du GLP1 sur le système cardiovasculaire. Dans l’étude LEADER, le bénéfice du liraglutide est observé à partir du 6e-12e mois de traitement, date à partir de laquelle les courbes d’événements dans les deux groupes divergent, comme dans les études ayant évalué l’effet des statines. Certaines questions demeurent en suspens : - quelle est la population cible ? - faut-il réserver le liraglutide aux patients en prévention secondaire, en sachant que les patients de LEADER en prévention primaire n’ont pas tiré les mêmes bénéfices, mais la durée de l’étude était probablement insuffisante pour les mettre à jour ? - quels sont les mécanismes d’action supposés être responsables de l’effet bénéfique ? Les effets sur la glycémie, la pression artérielle, le poids, les lipides vont dans le bon sens alors que l’augmentation, certes modeste, de la fréquence cardiaque est potentiellement délétère, responsable de l’augmentation de la PA diastolique ; - s’agit-il d’un effet de classe ? Nous ne disposons pas d’argument permettant de le penser pour l’ins tant, bien que deux agonistes, le liraglutide et le semaglutide, aient montré un bénéfice. La voie d’administration du liraglutide reste néanmoins un frein à la prescription pour le cardiologue, plus habitué aux traitements par voie orale. L’avis du diabétologue L’étude LEADER a bien montré, chez des patients pour la plupart en 2e ligne de traitement après la metformine, un bénéfice particulièrement net en prévention cardiovasculaire secondaire. Par conséquent, le liraglutide n’a probablement pas de place en 1re intention avant la metformine. Sa place est également discutée chez les patients en prévention primaire, sauf à rechercher son effet hypoglycémiant. Après échec de la metformine, le choix entre les deux principales options d’intensification doit tenir compte du profil cardiovasculaire du patient. Un traitement oral par inhibiteur de DPP4 (de préférence à un sulfamide) n’offre pas de bénéfice cardiovasculaire supplémentaire mais l’efficacité hypoglycémiante, la sécurité cardiovasculaire et la bonne tolérance sont démontrées. L’agoniste du GLP1 est une option de choix chez les patients à haut risque cardiovasculaire, surtout en prévention secondaire, chez les patients obèses et chez les patients dont l’équilibre glycémique est très perturbé, sauf effets indésirables digestifs majeurs. Chez les patients en échec de bithérapie metformine + i-DPP4, une option consiste à remplacer l’i-DPP4 par l’a-GLP1, à moins d’instaurer une trithérapie orale ou d’ajouter l’insuline à la bithérapie orale.  D’après le symposium Novo Nordisk « Données de sécurité cardiovasculaire : enseignements et futures applications » avec la participation de B. Charbonnel, X. Girerd et N. Danchin