Variabilité glycémique - Où situer l’instabilité d’un diabète et comment la réduire ?

Les effets bénéfiques macrovasculaires du contrôle de l’exposition chronique au glucose restent relativement limités quand ils sont comparés à ceux du contrôle des lipides plasmatiques et de la pression artérielle. Étant donné que l’effet de la plupart des médications antidiabétiques est surtout ciblé ou jugé sur l’hyperglycémie globale et sur la glycémie à jeun, ne faudrait-il pas donner un peu plus de considération aux autres désordres glycémiques et développer des stratégies thérapeutiques plus globales, qui intègrent les fluctuations aiguës de la glycémie, qu’elles soient ascendantes (en général en période postprandiale) ou descendantes (épisodes hypoglycémiques en général en périodes interprandiales ou nocturnes). Les 2 types de fluctuations peuvent être englobés dans une entité commune : « la variabilité glycémique ». La variabilité glycémique : faut-il s’en préoccuper ? À ce jour, le lien entre complications cardiovasculaires et variabilité glycémique est loin d’être démontré. Bien que certaines études soient en faveur de cette relation(5-7), la preuve ne pourrait être apportée que par une étude d’intervention thérapeutique randomisée, de longue durée, avec évaluation sur des critères « durs » constitués par la survenue d’accidents cardiovasculaires majeurs, qu’ils soient mortels ou non mortels. Ces critères sont communément désignés par l’acronyme « MACE » pour major adverse cardiovascular events. Une telle étude est-elle possible ? Rien n’est moins sûr car pour estimer de manière correcte l’impact de la variabilité glycémique, encore faudrait-il que plusieurs conditions soient remplies. Les deux groupes, après randomisation, ne devraient différer au cours du suivi que par la variabilité glycémique. En revanche, tous les autres paramètres devraient rester identiques entre les deux groupes : HbA1c, lipides circulants, pression artérielle, poids corporel. L’étude FLAT-SUGAR(8) récemment publiée est une première étape pour tester la faisabilité d’un protocole de ce type. Dans cette étude, deux groupes de patients ayant un diabète de type 2 traité par insuline basale (glargine) ont été comparés après intensification du traitement, soit en appliquant un schéma insulinique de type basalbolus, soit en ajoutant à l’insuline basale un agoniste des récepteurs du GLP1, l’exénatide à raison de 2 injections quotidiennes. Les auteurs de cette étude ont démontré que pour une baisse identique de l’HbA1c, la variabilité glycémique a été davantage améliorée dans le bras exénatide que dans le bras basal-bolus. La faisabilité était démontrée, mais quel a été le résultat de la réduction de la variabilité glycémique en termes d’efficacité ? Sur ce dernier point, il convient de reconnaître que les résultats ont été quelque peu décevants ou inattendus. En effet, à la fin de l’étude (26e semaine), les marqueurs de risque cardiovasculaire ne montraient pas d’amélioration significative. Les isoprostanes urinaires, qui sont un marqueur fiable de l’activation du stress oxydatif considéré par certains comme l’un des facteurs clés des complications diabétiques, ont même été davantage améliorés dans le groupe basal-bolus que dans le groupe exénatide. Ce résultat non attendu peut être dû au fait que les deux groupes étaient sous traitement insulinique et que l’insuline exogène est un puissant antioxydant, si ce n’est le plus puissant des antioxydants connus(9). Quel que soit le résultat, ceci indique la difficulté que les futurs investigateurs auront à prouver les effets bénéfiques de la réduction de la variabilité glycémique sur le risque cardiovasculaire. En revanche, si on considère les hypoglycémies, composantes descendantes de la variabilité glycémique, il est probable qu’elles soient un facteur causal d’accidents cardiovasculaires. L’étude ACCORD en 2008(10) avait montré que la mortalité cardiovasculaire, toutes causes confondues, était plus élevée dans le groupe soumis à un traitement intensif que dans le groupe contrôle. Ce résultat était d’autant plus surprenant que le différentiel d’HbA1c entre les deux groupes était de 1 % en faveur du traitement intensif. L’une des explications reposait sur le fait que le groupe intensif faisait 3 fois plus d’hypoglycémies que le groupe standard. Dès lors un débat sans fin s’est installé pour savoir si les hypoglycémies étaient un simple marqueur ou un facteur réel de risque cardiovasculaire. Aujourd’hui, le débat reste ouvert bien qu’il soit établi que les hypoglycémies sont capables de provoquer des troubles de la repolarisation ou du rythme cardiaque. À ce jour, le seul point qui est vraiment bien démontré est que, toutes choses étant égales par ailleurs, en particulier en termes d’HbA1c, les hypoglycémies sont plus fréquentes chez les sujets diabétiques qui ont la variabilité glycémique la plus forte. De plus, toutes les études comme le DCCT ont montré que les hypoglycémies augmentent quand l’HbA1c diminue. Ainsi, le thérapeute se trouve en permanence confronté à un double problème : réduire l’exposition chronique au glucose, c’est-à-dire l’HbA1c, pour diminuer le risque de complications, mais pas de manière excessive pour éviter les hypoglycémies. L’idéal serait de diminuer à la fois l’HbA1c et la variabilité glycémique. À ce jour, nous disposons de recommandations relativement claires en termes d’HbA1c. Il est conseillé de ramener son taux en dessous de 7 %, ce seuil étant toutefois à moduler en fonction de la « vulnérabilité » du patient. En termes d’hypoglycémies, toutes les organisations considèrent que le seuil se situe à 0,70 g/l (glycémie sur plasma veineux). En revanche, nous n’avons aucune recommandation de ce type pour la variabilité glycémique. En d’autres termes, en dessous de quel seuil faudrait-il ramener la variabilité glycémique ? Avec une question complémentaire : peut-on réduire de manière concomitante l’exposition chronique au glucose et la variabilité glycémique, ce qui serait le compromis idéal à la fois pour prévenir les complications chroniques et le risque d’hypoglycémie. La variabilité glycémique : comment la mesurer ? Le premier index de variabilité glycémique a été proposé par F.-J. Service dans les années 1970. Connu sous le nom de MAGE (mean amplitude of glycemic excursions), il est encore largement utilisé car sa mesure est relativement simple. En effet, il est calculé en mesurant les différences entre pics et nadirs à condition qu’elles soient supérieures à la déviation standard autour de la moyenne glycémique. Les différences sont mesurées dans le sens ascendant ou descendant selon que la première différence retenue va d’un nadir vers un pic glycémique ou l’inverse. Les différences retenues sont ensuite moyennées. Le MAGE explore classiquement la variabilité « intra-day », c’est-à-dire la variabilité glycémique sur une journée de 24 heures. La description initiale du MAGE a été faite sur des profils glycémiques discontinus comportant plusieurs mesures glycémiques (avant chaque repas, après chaque repas et avant le coucher). La mise au point de systèmes d’enregistrement glycémique en continu et en ambulatoire permet une mesure plus fiable du MAGE. Sa valeur moyenne dépend du type de diabète et dans chaque type de diabète du niveau de l’HbA1c et du type de traitement. Les résultats indiqués sur le tableau(11) montrent que les valeurs du MAGE sont plus élevées chez les sujets qui ont une HbA1c ≥ 8 % que chez ceux dont l’HbA1c est < 8 %. Cette observation est en accord avec la relation positive et significative qui est habituellement observée entre la moyenne glycémique de 24 heures et la dévi ation standard autour de la moyenne(5). Le MAGE est exprimé en mg/dl. Les résultats sont donnés en moyennes (SEM). Chez un sujet non diabétique le MAGE moyen est égal à 37 mg/dl. Dans l’absolu, la déviation standard (DS) autour de la moyenne peut être considérée comme un excellent index de variabilité glycémique puisqu’elle quantifie, à partir de formules statistiques classiques et bien éprouvées, la dispersion glycémique autour de la moyenne. L’ennui est que la DS dépend de la moyenne, ce qui signifie qu’à DS identique un sujet pourra avoir soit une dispersion glycémique forte autour de la moyenne si cette dernière est relativement basse, soit une dispersion faible si la moyenne glycémique est élevée. Ceci explique que le résultat de la variabilité glycémique nécessite d’être ajusté sur la moyenne glycémique. La meilleure manière pour parvenir à cet objectif est d’évaluer la variabilité glycémique à partir du coefficient de variation de la glycémie (CV en %) qui est calculé par le rapport [DS/moyenne glycémique] x 100. Ceci ne signifie pas pour autant que la DS soit dépourvue d’intérêt. Sur la figure 1(12) sont indiquées les DS dans différents groupes de diabétiques : 30 mg/dl chez les diabétiques de type 2 non insulinés, 50 mg/dl chez les diabétiques de type 2 insulinés et 60 mg/dl chez les diabétiques de type 1. Quand on classe les patients diabétiques par rapport à cette DS moyenne, la fréquence des hypoglycémies (glycémies interstitielles < 56 mg/dl qui correspond à 70 mg/dl si on se réfère à une glycémie dans le plasma veineux) est nettement supérieure, quel que soit le niveau de la glycémie moyenne, chez ceux qui ont une DS forte. De plus, la fréquence des hypoglycémies augmente quand la moyenne glycémique diminue (figure 1). Si le CV de la glycémie est le meilleur index de variabilité glycémique et le meilleur marqueur prédictif d’hypoglycémie, encore faut-il définir ses valeurs moyennes dans les différents types de diabète et la valeur au-dessus de laquelle on peut considérer qu’un diabète est « labile », c’est-à-dire à risque élevé d’épisodes hypoglycémiques. Avant d’envisager ce problème, il convient toutefois de citer brièvement les autres index qui ont été proposés pour évaluer la variabilité glycémique(13) en disant d’emblée que l’imagination des auteurs n’a pas de limite et que la profusion des propositions conduit à la confusion. Figure 1. Nombre d’hypoglycémies totales (toutes les glycémies < 56 mg/dl sur l’enregistrement glycémique continu) exprimé en journéepatient dans trois groupes de patients diabétiques : type 1 (n = 313) ; type 2 insulinés (n = 216) et type 2 non insulinés (n = 299). Dans chacun des groupes, trois sous-groupes sont individualisés en allant de gauche à droite selon que la moyenne glycémique sur 24 heures est < 150 mg/dl, comprise entre 150 et 180 mg/dl, ou > 180 mg/dl. Dans chacun des sous-groupes ainsi individualisés, la fréquence des hypoglycémies est comparée en fonction de la variabilité glycémique (colonnes bleues : variabilité glycémique élevée ; colonnes orange : variabilité moyenne ou faible). Les valeurs choisies pour séparer les variabilités glycémiques dans les différents groupes correspondent aux valeurs arrondies les plus proches de la moyenne de la variabilité glycémique dans le groupe considéré : 60 mg/dl dans le groupe type 1, 50 mg/dl dans le groupe type 2 insuliné et 30 mg/dl dans le groupe type 2 non insuliné (d’après(12)). Le MODD (mean of daily differences) décrit par Molnar en 1973 estime la variabilité glycémique « interday ». Il est calculé en faisant la moyenne des différences absolues entre les valeurs glycémiques réalisées au même moment de la journée à 24 heures d’intervalle. Le MAG (mean absolute glucose change per hour) est davantage une mesure de la vitesse de variation ascendante ou descendante de la glycémie qu’une mesure de la variabilité proprement dite. En ce qui concerne les autres index, le CONGA (continuous overlapping net glycemic action), l’ADRR (average daily risk rank), les LBGI et HBGI (low and high blood glucose index), l’index M développé par Schlichtkrull en 1964, le MIME (mean indices of meal excursions), ils ont tous quelques atouts mais surtout beaucoup de faiblesses. De plus, leur complexité contribue à entretenir la confusion dans l’esprit des professionnels de santé et à brouiller les messages sur la variabilité glycémique. Comment faire simple pour progresser vers des recommandations claires Faire simple revient à utiliser le coefficient de variation (CV) de la glycémie qui présente comme avantage de pouvoir être évalué à partir d’un enregistrement glycémique continu en ambulatoire sur une période de quelques jours. Tous les systèmes fournissent la moyenne glycémique et la déviation standard (DS) par rapport à la moyenne glycémique pour chaque jour d’enregistrement. Ainsi, avec une simple calculette de bureau, tous les professionnels de santé peuvent calculer le CV. Nous avons calculé le CV de 376 patients diabétiques après avoir individualisé les groupes suivants(14) : • groupe 1 : 82 diabétiques de type 2 traités uniquement par régime ou par régime associé à des insulinosensibilisateurs ; • groupe 2 : 93 diabétiques de type 2 sous bi- ou trithérapie orale comportant un ou deux insulinosensibilisateurs et au moins un insulinosécrétagogue : gliptine dans le sous-groupe 2a (n = 28) et sulfonylurée dans le sous-groupe 2b (n = 65) ; • groupe 3 : 79 diabétiques de type 2 sous insulinothérapie ; • groupe 4 : 122 diabétiques de type 1 traités par schéma insulinique de type basal-bolus administré par multi-injections ou par pompe à insuline. Les histogrammes de distribution de la fréquence relative des CV sont donnés sur la figure 2. Notre hypothèse pour déterminer le seuil supérieur du CV séparant les diabètes stables des diabètes considérés comme « labiles » a été de prendre le groupe 1 comme référence de stabilité car il est bien connu que les sujets traités uniquement par des insulinosensibilisateurs (metformine et/ou glitazones) échappent au risque hypoglycémique. Les résultats (figure 2) montrent que, dans le groupe 1, le CV n’a jamais dépassé 36 %, valeur que nous avons prise ultérieurement dans les autres groupes comme « frontière » pour séparer les diabètes stables et instables. Ils montrent aussi qu’aucun des patients traités par gliptine ne dépasse ce seuil (groupe 2a). En revanche, dans les 3 autres groupes, un pourcentage significatif de patients est au-dessus de ce seuil : 12,3 % pour le groupe 2b traité par sulfonylurées ; 19 % pour le groupe 3 des diabétiques de type 2 insulinés et 55,7 % pour le groupe 4 des diabétiques de type 1. Dans ces différents groupes, les médianes des CV sont respectivement égales à : 18,1 % pour le groupe 1 ; 18,6 % pour le groupe 2a ; 23,7 % pour le groupe 2b ; 27,8 % pour le groupe 3 et 37,2 % pour le groupe 4. De plus, en séparant dans les groupes 2b, 3 et 4, les sujets ayant un CV > 36 % et ceux ayant un CV ≤ 36 %, il apparaît très clairement que la fréquence des hypoglycémies (glycémie interstitielle < 56 mg/dl) est nettement plus élevée chez les sujets ayant un CV élevé (figure 3). Figure 2. Histogramme de la distribution de la fréquence relative du coefficient de variation du glucose (CV) dans 5 groupes de patients diabétiques. La limite supérieure (CVmax = 36 %) séparant les diabètes stables des diabètes dits « labiles » a été définie à partir du groupe de référence (groupe 1 traité uniquement par insulinosensibilisateurs). Dans les 4 autres groupes, le pourcentage de patients au-dessus de ce seuil de 36 % est indiqué dans les cases correspondantes (d’après(14)). Figure 3. Incidence des hypoglycémies selon que le CV est > 36 % ou ≤ 36 % dans trois groupes de patients (d’après(14)). Groupe 2b : DT2 sous traitement oral et traité par une sulfonylurée ; Groupe 3 : DT2 insulinés ; Groupe 4 : DT1. Variabilité glycémique : comment la réduire dans le diabète de type 2 ? Peut-on réduire à la fois l’hyperglycémie « ambiante » et la variabilité glycémique ? Améliorer l’exposition chronique au glucose chez un diabétique de type 2 qui est insuffisamment contrôlé par le traitement en cours est un impératif pour réduire le risque de complications diabétiques. Toutefois, cette réduction devrait s’accompagner d’une diminution des fluctuations glycémiques ou au moins ne pas conduire à une amplification de la variabilité glycémique avec pour conséquence une augmentation du risque d’hypoglycémies. L’analyse théorique de cette problématique conduit à penser que toutes les médications antidiabétiques basées sur l’effet incrétine, qu’il s’agisse d’incrétinomimétiques (agonistes des récepteurs du GLP1) ou d’incrétinomodulateurs (inhibiteurs de la DPP4) vont réduire à la fois les moyennes et les fluctuations glycémiques. En effet, ces médications devraient en théorie limiter les montées glycémiques postprandiales et ne pas induire d’hypoglycémie dans la mesure où leurs effets insulinotropes sont glucodépendants. À l’inverse, toutes les médications dont l’action est indépendante du taux plasmatique du glucose (insuline ou sulfonylurées) réduisent les moyennes glycémiques mais augmentent le risque d’hypoglycémie. Le problème est de savoir quel est l’effet de ces traitements sur la variabilité glycémique (augmentation, absence de modification ou diminution) (figure 4). Figure 4. Actions théoriques possibles des médications hypoglycémiantes sur la moyenne glycémique (exposition chronique au glucose) et sur la variabilité glycémique. Deux catégories peuvent être schématiquement individualisées : celles qui ont une action dissociée (A) avec réduction de l’exposition chronique au glucose et augmentation de la variabilité glycémique et celles qui réduisent les deux désordres glycémiques de manière concomitante (B). Dès lors on peut distinguer deux catégories d’agents antidiabétiques. La première améliorerait l’hyperglycémie « ambiante » et la variabilité glycémique et engloberait tous les antidiabétiques qui ne sont pas à risque d’hypoglycémie, y compris les inhibiteurs du SGLT2. La deuxième améliorerait l’hyperglycémie chronique mais n’aurait pas d’effet sur la variabilité glycémique avec même une tendance à l’amplifier pour conduire à une augmentation du risque d’hypoglycémie (figure 4A). Ainsi, la question est de savoir si les faits confirment la théorie. Pour les inhibiteurs de la DPP4 La réponse peut être trouvée dans l’analyse post-hoc des résultats de l’étude OPTIMA(15). Chez des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par metformine, l’addition d’un i-DPP4 (sitagliptine ou vildagliptine) conduit à une amélioration concomitante de l’exposition chronique au glucose (HbA1c et aire totale sous le profil glycémique) et de la variabilité glycémique (MAGE et aire totale sous le profil glycémique postprandial) (figure 5). Figure 5. Résultat de l’analyse post-hoc de l’étude OPTIMA. Effets des gliptines sur l’exposition chronique au glucose (en haut) et sur les fluctuations glycémiques globales et postprandiales (en bas) (d’après(15)). Colonnes bleues : après addition de gliptines. Pour les agonistes des récepteurs du GLP1 Depuis l’étude de J.B Buse et coll.(16), il a été démontré que, chez des patients diabétiques de type 2 traités par insulinothérapie basale, l’intensification du traitement avec de l’exénatide en « add-on » conduit à une baisse de l’HbA1c, à une translation des profils glycémiques 7 points vers le bas mais avec une diminution de l’amplitude des pics postprandiaux (petit déjeuner et dîner) qui suivent les 2 injections quotidiennes d’exénatide. Les études réalisées avec le lixisénatide (études Get Goal(17,18)) montrent des résultats identiques avec une amélioration des excursions glycémiques postprandiales et une baisse concomitante de l’HbA1c, même si elle reste discrète, de l’ordre de -0,4 %. Il est à noter que l’amortissement des montées glycémiques postprandiales est essentiellement obtenu avec les agonistes des récepteurs du GLP-1 à action courte et beaucoup moins, en apparence, avec les analogues à action longue comme le liraglutide. Dans une étude comparative (lixisénatide 20 μg, 1 x/j avant le petit amédéjeuner versus liraglutide 1,2 ou 1,8 mg 1 x/j)(19) chez des patients diabétiques de type 2 sous insulinothérapie optimisée, il a été démontré que le liraglutide conduit à une translation « en bloc » du profil glycémique vers le bas, tandis que le lixisénatide amortit très fortement la montée glycémique après le petit déjeuner, mais reste inefficace sur les excursions après le repas de midi et du soir. Ceci est vraisemblablement lié à la courte durée d’action (une douzaine d’heures) du lixisénatide. Il convient de noter que tous ces résultats ont été observés sur des profils glycémiques discontinus chez des patients dont l’HbA1c était > 8 % à l’état de base. De plus, la variabilité glycémique n’a jamais été évaluée dans ces différentes études. Une étude récente de suivi de cohorte pratiquée chez des patients diabétiques de type 2, dont l’insulinothérapie basale a été correctement titrée pour ramener l’HbA1c entre 6,7 et 6,9 %, apporte des éclaircissements importants(20). En effet, en comparant 4 groupes de sujets (insuline basale + ADO ; insuline basale + a-GLP1 sous forme de liraglutide ou d’exénatide ; insulinothérapie de type basal-bolus ou insulinothérapie sous forme de premix), il a été démontré que c’est l’association insuline basale + a-GLP1 qui conduit à la variabilité glycémique la plus faible et qui minimise le risque d’hypoglycémie. Cette étude dite « VARIATION »(20) a eu le mérite d’avoir été conduite en utilisant l’enregistrement glycémique continu, même si on peut regretter que les mesures aient été faites uniquement au cours du suivi, sans référence à une valeur de base en début d’étude. Enfin, comme on pouvait s’y attendre après la lecture des lignes qui précèdent, il a été démontré qu’une association à taux fixe d’insuline dégludec et de liraglutide (IDegLira ou Xultophy®) amène davantage de patients diabétiques de type 2 dans la zone bon contrôle glycémique en termes de moyenne glycémique et de fluctuations glycémiques que l’utilisation isolée de l’insuline dégludec ou du liraglutide(21). Pour les schémas insuliniques basal-bolus Dans les études randomisées où les stratégies insuline basale + a- GLP1 ont été comparées aux schémas basal-bolus(8,21-25), il apparaît que dans tous les cas la fréquence des hypoglycémies a été en général nettement plus faible avec la première stratégie qu’avec la deuxième. En re vanche, aucune de ces études en dehors de FLATSUGAR(8) n’a évalué la variabilité glycémique qui a été significativement réduite dans le bras insuline basale + exénatide. Dans cette même étude, le schéma basalbolus semble conduire à une augmentation modérée de la variabilité glycémique. Cette observation est difficile à confirmer car aucune des études ayant analysé le passage de l’insulinothérapie basale seule à un schéma basal-bolus (l’étude 4-T par exemple(26)) n’a testé la variabilité glycémique. En revanche, l’étude 4-T a clairement démontré que l’optimisation du traitement insulinique avec un schéma basalbolus conduit certes à une amélioration de l’HbA1c (-0,7 % par rapport au schéma basal), mais au prix d’une multiplication par un facteur 3 des hypoglycémies. En l’absence d’évaluation de la variabilité glycémique et dans la mesure où l’HbA1c a baissé, il est à ce jour impossible de savoir si cette augmentation de la fréquence des hypoglycémies est en partie liée à une amplification des fluctuations glycémiques. "Diabétologie Pratique : publication avancée en ligne"